貝伐珠單抗聯合FOLFOX 化療方案治療轉移性結腸癌的療效及對免疫功能和生活質量的影響

謝甲貝，楊帆，付琳，韓雙印，李修嶺，李健，張昊

河南省人民醫院/鄭州大學人民醫院消化內科，河南 鄭州 450003

結腸癌是中國最常見的惡性腫瘤之一。流行病學調查顯示，結直腸癌的病死率在中國惡性腫瘤中居第五位。部分結腸癌患者確診時已出現轉移，采用多藥聯合化療結合靶向治療應當作為能耐受化療的轉移性結直腸癌患者的一、二線治療方案。奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX）化療方案可有效改善轉移性結腸癌患者血清腫瘤標志物水平，提高患者的臨床療效和無進展生存期。靶向藥物聯合化療藥物治療復發轉移的晚期結腸癌患者，可提高臨床療效，改善晚期患者的生存率和生活質量，受到越來越多的關注。貝伐珠單抗是血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑，干擾腫瘤細胞的供血血管，抑制腫瘤在體內繼續生長與擴散，從而發揮抗腫瘤作用。本研究旨在分析貝伐珠單抗聯合FOLFOX化療方案治療轉移性結腸癌患者的療效及對免疫功能和生活質量的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年6月至2019年7月河南省人民醫院/鄭州大學人民醫院收治的轉移性結腸癌患者的病歷資料。納入標準：①經過影像學檢查、結腸鏡檢查、組織病理學檢查確診為結腸癌并伴有遠處轉移；②卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；③病歷資料完整。排除標準：①進行其他抗腫瘤治療；②存在化療禁忌證；③嚴重的內科疾病、心腦血管疾病。根據納入和排除標準，共納入78例轉移性結腸癌患者，其中男47例，女31例；年齡48～73歲，平均（60.23±4.71）歲；腺癌61例，黏液腺癌17例。根據治療方式的不同將78例轉移性結腸癌患者分為對照組（

n

=35，FOLFOX化療方案）和觀察組（

n

=43，貝伐珠單抗聯合FOLFOX化療方案）。對照組中，男22例，女13例；年齡53～73歲，平均（59.25±4.51）歲；腺癌27例，黏液腺癌8例。觀察組中，男25例，女18例；年齡48～72歲，平均（60.85±4.57）歲；腺癌34例，黏液腺癌9例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組：第1天，奧沙利鉑85 mg/m靜脈滴注2 h；第1～2天，亞葉酸鈣200 mg/m靜脈滴注2 h；第1～2天，5-氟尿嘧啶400 mg/m靜脈推注；第1～2天，5-氟尿嘧啶600 mg/m微量泵泵入46 h。觀察組：在對照組的基礎上聯用貝伐珠單抗，化療當天使用貝伐珠單抗7.5 mg/kg加入0.9%氯化鈉溶液500 ml中持續靜脈滴注。兩組患者均以2周為1個周期，治療期間均常規給予升白細胞、止吐藥物，4～6個化療周期結束后7天進行影像學檢查，評估治療效果。

1.3 觀察指標

①依據實體瘤治療療效評價標準評估療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②治療前后采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQC30）中文量表評估患者的生活質量，包括5個功能領域（軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能和社會功能）、3個癥狀領域（疲勞、疼痛、惡心嘔吐）和1個總體健康狀況子量表，Cronbach’s α系數為0.988。功能領域和總體健康狀況得分越高，證明患者的功能狀況和生活質量越好；癥狀領域得分越高表明癥狀或問題越多（生活質量越差）。③治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，3500 r/min離心15 min，采用全自動流式細胞儀檢測血清T細胞亞群中CD3、CD4和CD8水平。④記錄患者治療期間的不良反應。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者ORR、DCR分別為44.19%（19/43）、76.74%（33/43），均高于對照組的22.86%（8/35）、51.43%（18/35），差異均有統計學意義（

χ

=3.878、5.464，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 免疫指標水平的比較

治療前，兩組患者 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，觀察組患者CD3、CD4、CD4/CD8水平均明顯高于對照組，CD8水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫指標水平的比較

2.3 EORTC QLQ-C30評分的比較

治療前，兩組患者EORTC QLQ-C30各維度評分比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，觀察組患者功能領域各項評分及總體健康狀況評分均高于對照組，癥狀領域評分均低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30評分的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者各不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較

3 討論

FOLFOX方案為晚期結腸癌臨床治療的常用化療方案，其中奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，破壞DNA復制，造成腫瘤細胞凋亡；5-氟尿嘧啶是經典的抗腫瘤藥物，亞葉酸鈣屬于氟尿嘧啶的生化調節劑，增強5-氟尿嘧啶的抗癌活性，使DNA合成的抑制效果更顯著，三者聯合應用可有效抑制腫瘤病灶的生長，提高了整體化療效果，延長患者的生存時間。但化療存在選擇性不強的缺陷，隨著化療的進程，臨床療效變差，其帶來的不良反應使很多患者難以承受從而中斷治療，如何增強化療療效并減輕不良反應成為臨床醫師關注的熱點。

針對特定腫瘤分子標志物及信號通路的靶向藥物在結腸癌治療中顯現出更好的療效及更輕微的不良反應。本研究探討貝伐珠單抗聯合FOLFOX化療方案在轉移性結腸癌患者中的臨床應用。

本研究結果顯示，觀察組患者ORR、DCR均高于對照組，與呂平的研究結果一致，表明在FOLFOX方案的基礎上聯合貝伐珠單抗治療可以降低血管通透性，促進化療藥物有效釋放進入腫瘤細胞，殺傷作用更顯著，提高轉移性結腸癌的臨床療效。其原因在于新生血管的形成貫穿于腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移的全過程，重組的血管內皮 生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體貝伐珠單抗屬典型的抗血管生成藥物，可特異性結合VEGF并抑制其生物活性，抑制新的腫瘤血管形成，促進已形成的腫瘤血管消退，最終阻斷腫瘤組織的營養供應，限制腫瘤的繼續生長，減緩或阻止腫瘤生長及侵襲。

惡性腫瘤的發生發展和轉移均與患者免疫功能有關，宿主抗腫瘤反應以T淋巴細胞介導的細胞免疫反應為主，因此通過檢測T淋巴細胞亞群水平的變化也是評估臨床療效和預后的重要指標。CD3和CD4能夠增強機體抗腫瘤免疫反應，CD8可反映細胞免疫損傷，CD4/CD8主要反映腫瘤細胞殺傷活性。晚期結腸癌患者病程長，機體多處于免疫抑制狀態，放化療等綜合治療難免會極大損害機體的免疫功能。本研究中，治療后觀察組患者 CD3、CD4、CD4/CD8水平均高于對照組，CD8水平低于對照組，表明與單純FOLFOX化療方案相比，貝伐珠單抗聯合FOLFOX化療方案對指標調節效果更佳，貝伐珠單抗能夠減輕化療對抗腫瘤免疫應答的抑制作用。越來越多的臨床研究證實，在晚期結腸癌治療中應用貝伐珠單抗可起到免疫保護的作用。

惡性腫瘤患者治療后生活質量的改善程度成為評價治療效果和生存期的重要指標。本研究中，觀察組患者功能領域評分均高于對照組，癥狀領域評分均低于對照組，兩組患者不良反應發生情況無差異，提示貝伐珠單抗可通過抑制腫瘤細胞生長，緩解腫瘤患者的病情，有效控制腫瘤進展，進而改善患者生活質量，而且不增加不良反應。劉瑩等研究顯示，與單純化療相比，貝伐珠單抗聯合化療治療結腸癌患者具有良好的療效，并減少化療的不良反應，提高患者生活質量。韓建雄等研究顯示，貝伐珠單抗聯合FOLFOX化療方案治療轉移性結直腸癌，不良反應主要為輕中度，患者可耐受。

綜上所述，與單純FOLFOX化療相比，貝伐珠單抗聯合FOLFOX化療方案治療轉移性結腸癌患者近期療效確切，改善患者的免疫系統功能，提高患者生活質量，不增加不良反應，有重要臨床參考價值。