新法規體系下制藥企業做好變更管理的思考

陳小芳，魏晶

（1沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110000；2康方賽諾醫藥有限公司，廣東 中山 528400；3遼寧省檢驗檢測認證中心，遼寧 沈陽 110000）

一、引言

變更是制藥企業在GMP 體系運行中一項必須被控制的質量活動，該活動貫穿生產質量活動的全過程。變更管理的目的是評估、審核和批準對產品質量有任何潛在影響的變更，并完整地記錄整個變更過程，確保變更不會對產品的質量造成負面影響，并符合法規要求。

在2021年之前，關于變更管理的法規細則很少，僅2010版GMP［1］、舊《藥品管理法》、舊《藥品注冊管理辦法》有關于變更的要求，且這些要求較為模糊，不成體系，也未包括藥品全生命周期變更管理的內容。

2021年上半年開始，國家藥監局為了使新《藥品管理法》［2］的規定落地，陸續頒布了關于藥品全生命周期變更管理的系列文件，藥品上市許可持有人的變更管理工作變得有法可依、有跡可循。國家藥監局還針對生物制品，建立了一套比較完善的變更管理體系。

2021年3月國家藥監局頒布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》［3］，規定藥品生產過程中發生的變更應該根據風險進行分級管理，這與《藥品管理法》中的相關要求相匹配。此外，還進一步指出了藥品上市后變更的一般原則和常見情況，明確了持有人和監管部門的義務和職責，為藥品上市后的變更管理提供了依據。

2021年2月國家藥監局藥審中心頒布了《已上市化學藥品和生物制品臨床變更技術指導原則》［4］，指出生物制品上市后臨床變更包括的事項，并基于變更大小及其可能對藥品臨床安全、有效使用產生的影響和風險程度，對其進行了分級，并細化了不同分級對應的申報程序及技術要求等，旨在為持有人開展藥品上市后的臨床變更研究提供指導。

2021年6月國家藥監局藥審中心頒布了《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》［5］，從技術方面指出了生物制品上市后如果發生藥學變更需要進行的研究，并列舉了常見的生物制品藥學變更事項，明確了這些具體變更事項的類別、需滿足的前提條件和基本的技術要求。

2021年6月國家藥監局頒布了《已上市生物制品變更事項及申報資料要求》［6］，明確了具體變更的申報類別和需要準備的資料。

2021年6月國家藥監局頒布了《生物制品變更受理審查指南（試行）》［7］明確了生物制品變更資料的整理要求、藥監部門受理時的資料審查要點以及可能作出的審查決定。

二、新法規體系下制藥企業在變更管理方面存在的問題

通過研究變更管理新法規體系，筆者發現企業在執行變更管理時存在三個問題。

（一）變更風險評估不充分，導致變更研究不全面

在藥監局尚未正式發布《已上市生物制品藥學變更技術研究指導原則》之前，企業變更管理的深度和廣度全依賴企業對變更的認知，如果企業變更管理負責人對產品和工藝的理解不夠，且沒有明確的指南細則可供參考，那么企業對變更對產品質量潛在影響的風險評估就很可能不充分。例如，根據穩定性研究結果，企業決定將原液貯存有效期延長。在評估過程中，企業提供了3批支持有效期變更的穩定性數據，穩定性結果表明，原液在延長的貯存有效期內質量未發生變化。因此，通過對穩定性數據的評估，企業的變更計劃主要是更新相關的文件和穩定性研究方案。但是，參考最新發布的《上市后生物制品要學變更研究技術指導原則》，企業還需設計方案采用擬變更的貯存期末的原液制備成制劑，完成覆蓋制劑全效期的長期穩定性研究數據。

（二）故意隱瞞或者降低變更級別

按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，重大變更事項屬于審批類變更，需要國家藥監局審批后執行；中等變更事項屬于備案類變更，需要在省級藥監局備案后執行；微小變更屬于報告類變更，在年度報告中載明即可，變更經企業批準后即可實施。雖然現在國家局優化了審評審批制度，但是審批類變更從申報到批準也需要4個月左右的時間，再加上審批類變更一般需要提供6個月的穩定性數據，這將影響企業產品上市銷售，因此企業產生了非必要不輕易發起重大變更的思想，這種思想是與國家鼓勵在藥品研究生產領域運用新的技術、新的設備和新的科技成果的情況是相違背的。有些企業為了變更后生產的產品能夠及時上市銷售，甚至刻意降低變更級別，將審批類的變更降低為備案類變更或者將備案類變更降低為年報類變更，甚至不體現變更。這方面最典型的例子就是長春長生疫苗事件，企業變更了生產工藝和設備，卻刻意隱瞞，沒有按照法規要求進行審批，最終導致企業被收回GMP 證書。

（三）變更管理流程與新法規要求不匹配

按照變更管理新法規要求，企業的變更管理流程與變更管理新法規要求不匹配。例如，變更管理新法規中增加了中等變更需要到省局備案的要求。一般企業的變更管理流程中均未建立到省局備案企業內部的工作指引，包括到省局備案企業內各部門的職責、需要準備資料清單、提交備案資料流程、進度跟進要求等。此外，按照2010版GMP 第242條推薦，企業可以根據變更的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度變更分級（如主要、次要變更），因此有些企業的變更可能分為主要變更和次要變更，這與新頒布的《藥品上市后變更管理辦法》中規定的審批類變更（重大變更）、備案類變更（中等變更）和報告類變更（微小變更）三級變不一致，企業在執行變更分級時，需要同時執行兩套分級規則，容易出現錯誤。

三、提高企業變更管理水平的建議

（一）充分發揮法規和指南的作用，保證變更研究的全面性

現在國家藥監局藥審中心發布了關于生物制品藥學變更和臨床變更技術研究指導原則，界定了具體變更事項需要開展哪方面的技術研究，且鼓勵企業積極與藥監部門的技術單位交流。因此，企業應組織人員充分學習指導原則，并將其轉化為內部的操作指引，保證企業變更技術研究能夠滿足法規和指南的要求。

（二）做好產品和工藝知識及經驗的積累和傳遞，保證變更評估的充分性

在研發階段和商業化生產過程中累積的產品性能與物料屬性、工藝參數之間關系的知識和經驗，對評估生產變更的影響很有幫助，企業應充分歸檔和整理這方面的數據，做好知識管理和知識傳遞，對產品、工藝和成分進行全面描述，提供有意義的可接受標準和限度，幫助評估變更的潛在影響，并降低因生產變更而導致意外結果的風險。

（三）充分利用變更管理工具，降低變更申報級別，縮短變更所需時間

《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則》鼓勵企業學習和使用變更管理工具，使生物制品上市后變更的實施更具可規劃性、可預測性和透明度，實現對生物制品上市后變更策略性的規劃和高效管理，推薦使用變更管理工具，包括既定條件、上市后變更管理方案、生命周期管理等。變更管理工具的運用，可以更快地推進產品分銷，以及更有效地規劃產品供應鏈。本文以上市后變更管理方案這一變更管理工具為例，說明變更管理工具是如何提高變更管理效率的。

上市后變更管理方案是具有綜合性、前瞻性的變更管理方案，描述了持有人在藥品生命周期的商業化階段擬實施的生產工藝變更以及如何準備和驗證該變更。上市后變更管理方案與正常程序下的一次申請并最終批準不同，其采取階梯式評估變更的方法，分為兩個階段執行。正常程序下，企業內部先制定一個變更研究方案，并按照此方案進行研究和數據收集，變更研究結果符合預期的結果后，企業對變更申報資料進行整理匯總，按照變更受理指南流程進行申報。如果是重大變更，一般需要提供6個月的穩定性數據，再加上約4個月的國家局審批時間，因此，從內部提出變更申請、完成相關研究、整理提交申報資料到最后批準，總共需要差不多12個月的時間，這意味著按照變更后工藝生產的產品，至少有12個月的時間不允許放行上市銷售。如果采用上市后變更管理方案的管理工具，企業首先要向國家局提交一份上市后變更管理方案，詳細描述計劃變更的內容、變更的理由、針對變更采取的風險管理措施、擬定研究內容和可接受標準、其他需要滿足的條件、如果達到預期結果擬定的變更報告類別以及任何其他支持性信息。這個上市后變更管理方案在國家局批準后開始執行。上市后變更管理方案是可以用于向國家局證明特定變更用較輕級別的報告類別是合理的，如重大變更可以從審批類變為備案類或者年報類。上市后變更管理方案第一階段的申請按照審批流程需要大約4個月的時間，這只是方案的審批時間，企業還未開始執行變更，也尚未按照變更進行生產，因此不存在變更后的產品急需放行上市銷售的情況，所以對企業來說，這個時間是可以承擔并忽略的。在上市后變更管理方案被國家局批準后，第二階段是企業按照上市后變更管理方案中列出的測試和研究要求開始實施變更，如果得到的結果/數據符合方案中預定的可接受標準并且滿足其他條件，那么變更結束后，企業可以根據已批準方案中的類別將此信息提交到省局進行備案或者準備好資料在年報中體現，變更后生產的產品可以在備案完成或者企業變更關閉后放行上市銷售。上市后變更管理方案的運用，使變更后產品放行上市銷售的時間從12個月縮短至6個月，大大縮短了變更后產品所需等待的分銷時間。

（四）優化變更管理流程，匹配最新法規要求

面對變更管理新法規體系，企業應該積極主動學習新法規要求，安排人員逐條進行解讀，并結合企業的變更管理流程和執行情況進行差距分析，及時調整和優化企業內部不匹配的變更管理流程。

四、結語

變更管理體系配套法規文件的出臺，為制藥企業執行變更管理提供了法規依據以及思路。制藥企業應以積極的心態去接受、學習并運用新法規，按照新法規的要求優化企業的變更管理流程；在運行過程中充分利用指導原則的要求以及企業本身對產品和工藝知識的積累，將變更對產品質量影響的風險降至最低；積極運用變更管理工具，提高變更效率，縮短變更后產品等待上市銷售的時間。