健脾清胃化痰法聯合右佐匹克隆片治療焦慮性失眠的臨床療效及對血清5-羥色胺、25-羥維生素D3水平的影響*

董璐，游曉艷，李玲，高赫，張珣，成立

（河北中醫學院第一附屬醫院失眠門診，石家莊 050000）

失眠，主要體現在入睡時間長及維持睡眠障礙等方面，主要表現包括入睡困難、早醒、總體睡眠時間減少，或睡眠質量下降，并伴有疲勞、注意力缺陷和情緒不穩定等日間功能障礙[1]。失眠患者大多伴有焦慮狀態，嚴重影響日常生活和心理健康。目前，西醫多使用苯二氮類藥物和抗焦慮、抗抑郁藥物治療失眠，雖起效快，但不良反應多，停藥易復發，同時還易出現耐藥性、戒斷綜合征等。中醫藥治療失眠療效確切，不良反應小，但起效較慢[2]，基于此，筆者采用健脾清胃化痰法治療痰熱內擾型失眠。研究顯示，血清5-羥色胺（5-HT）和維生素D在睡眠調節中有重要作用[3]，故本研究觀察血清5-HT、25-羥維生素D3[25（OH）D3]水平變化，探討健脾清胃化痰法治療痰熱內擾型失眠的臨床療效及安全性，研究過程總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月—2020年5月于河北中醫學院第一附屬醫院失眠門診治療的114例證屬痰熱內擾型的焦慮性失眠患者，其中男54例，女60例，按隨機數字表法隨機分為3組。西藥組38例中，男 18例，女 20例；年齡 25～71歲，平均（45.75±10.23）歲；病程 5～50 個月，平均（13.65±5.89）個月。中藥組38例中，男19例，女19例；年齡23～70歲，平均（46.14±11.12）歲；病程 3～60個月，平均（12.45±7.32）個月。聯合組38例中，男17例，女21例；年齡24～73 歲，平均（43.9±12.5）歲；病程 3～57 個月，平均（15.42±4.54）個月。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 西醫診斷標準參照《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版（CCMD-3）[4]中符合非器質性睡眠障礙的診斷標準：1）以失眠為主要臨床表現，包括入睡困難，做夢多，睡眠淺而易醒，醒后不能再睡，可伴有白天困倦、乏力，頭痛頭昏，心悸健忘，心煩焦慮，心神不寧等癥狀。2）上述失眠癥狀每周至少發生3次，并連續發生30 d以上或間斷失眠超過3個月。3）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分≥14分。4）失眠影響日間工作和學習活動，甚至妨礙社會功能。5）并非任何1種軀體疾病或精神疾病。6）近1個月未發生未解決的重大生活事件和心理沖突（除去對睡眠的恐懼）。

1.2.2 中醫診斷標準 中醫診斷標準參照《中醫病證診斷療效標準》[5]中不寐的診斷標準制定。中醫辨證符合痰熱內擾型不寐：主要表現為入睡困難，易醒，醒后難以入睡，伴心煩胸悶，口干口苦，頭暈，頭身困重，脘腹痞滿，舌質偏紅，苔黃膩，脈滑數。

1.3 納入標準 1）符合上述西醫診斷標準、中醫診斷標準及辨證標準。2）年齡18～74歲。3）病程＞3個月。4）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分≥14分，并且＜29分。5）患者自愿加入本次研究，對本次臨床試驗的治療方法及風險知情同意，簽署知情同意書，并且經河北省中醫院倫理委員會批準。

1.4 排除標準 1）年齡＜18歲或＞74歲者。2）14 d內使用過治療失眠、焦慮、抑郁等抗精神病藥物者。3）合并循環系統、呼吸系統、神經系統、消化系統、造血系統等嚴重原發性疾病者。4）妊娠或哺乳期婦女。5）過敏體質或對治療藥物過敏者。

2 治療與觀察指標

2.1 治療方法 西藥組，睡前口服右佐匹克隆片（江蘇天士力帝益藥業有限公司，國藥準字H20070069），每次2 mg，每日1次；中藥組口服基于健脾清胃化痰法擬定的中藥免煎顆粒（茯苓15 g，茯神15 g，陳皮 9 g，白術 9 g，清半夏 6 g，竹茹 12 g，枳實 9 g，石菖蒲 9 g，遠志 9 g，木香 6 g，合歡花 9 g，龍骨30 g，牡蠣 30 g，珍珠母 30 g，酸棗仁 15 g），1 劑/d，早晚飯后1 h沖服；聯合組同時服用基于健脾清胃化痰法擬定的免煎顆粒和右佐匹克隆片，用法同西藥組和中藥組。療程為4周。3組患者在服藥期間禁止飲酒、濃茶、咖啡，忌生冷、辛辣油膩刺激性食物，規律睡眠。在整個治療過程中無脫落病例。

2.2 觀察指標 1）睡眠質量采用匹茲堡睡眠質量指數評定量表（PSQI）進行評價，分別于治療前，治療2、4周后進行評價，分值越低提示睡眠質量越高[5]。2）治療前，治療2、4周后觀察HAMA評分。3）治療前，治療2、4周后記錄睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間。4）血清 5-HT、25（OH）D3水平：于檢測當天采集患者空腹靜脈血，離心機獲取血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）由專業人員嚴格按照試劑盒說明書檢測。5）治療4周后觀察不良反應。6）停藥后4周記錄睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間。

2.3 療效評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]標準制定：1）治愈：睡眠時間恢復正常或夜間睡眠時間在6 h以上，睡眠深沉，醒后精神充沛。2）顯效：睡眠明顯好轉，睡眠時間增加3 h以上，睡眠深度增加。3）有效：失眠癥狀稍減輕，睡眠時間較前增加不足3 h。4）無效：失眠癥狀在治療后無改善或加重。總有效率=[（治愈例數+顯效例數+有效例數）]/總例數×100%。

2.4 統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，3 組間比較采用單因素方差分析，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數資料采用構成比和率表示，組間比較用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 3組患者臨床療效情況比較 經4周治療后，西藥組總有效率為81.58%，中藥組總有效率為84.21%，聯合組總有效率94.74%，聯合組與中藥組、西藥組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 3組患者臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy among three groups of patients 例

3.2 3組患者PSQI評分變化 治療前，3組患者PSQI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后，3組PSQI評分與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療 4 周后，3組 PSQI評分與治療前比較均顯著下降（P＜0.05）。聯合組治療 2、4 周后PSQI評分均顯著低于中藥組和西藥組（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者睡眠質量（PSQI）評分比較（±s）Tab.2 Comparison of sleep quality(PSQI)scores among three groups of patients（±s） 分

表2 3組患者睡眠質量（PSQI）評分比較（±s）Tab.2 Comparison of sleep quality(PSQI)scores among three groups of patients（±s） 分

注：與治療前比較，*P<0.05；與西藥組比較，#P＜0.05；與中藥組比較，△P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療2周 治療4周西藥組 38 17.09±5.13 13.62±2.24 9.87±2.49*中藥組 38 17.21±4.57 14.12±1.71 7.14±2.29*#聯合組 38 17.15±4.26 10.35±3.54#△ 4.23±1.85*#△

3.3 3組患者HAMA評分變化情況 3組患者治療前 HAMA 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后，中藥組、西藥組HAMA評分與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；聯合組 HAMA評分與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療4周后，3組患者HAMA評分與治療前比較均顯著下降（P＜0.05）。聯合組治療 2、4周后 HAMA 評分均顯著低于中藥組和西藥組（P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者HAMA評分比較（±s）Tab.3 Comparison of HAMA scores among three groups of patients（±s） 分

表3 3組患者HAMA評分比較（±s）Tab.3 Comparison of HAMA scores among three groups of patients（±s） 分

注：與治療前比較，*P<0.05；與西藥組比較，#P＜0.05；與中藥組比較，△P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療2周 治療4周西藥組 38 26.23±2.06 17.01±1.81 12.87±2.34*中藥組 38 26.36±1.97 17.27±2.03 9.62±1.71*#聯合組 38 26.15±2.13 13.15±1.42*#△ 5.28±0.73*#△

3.4 睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間變化 3組患者治療前睡眠潛伏期時間和睡眠維持時間相比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后，西藥組和聯合組睡眠潛伏時間與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05），中藥組睡眠潛伏時間與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；3組睡眠維持時間與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后，除西藥組睡眠維持時間與治療前比較無統計學差異（P＞0.05）外，3組睡眠潛伏時間和睡眠維持時間與治療前比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。聯合組治療2、4周后睡眠潛伏時間及睡眠維持時間分別與西藥組和中藥組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 3組患者睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間比較（±s）Tab.4 Comparison of sleep latency time and sleep maintenance time among three groups of patients（±s）

表4 3組患者睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間比較（±s）Tab.4 Comparison of sleep latency time and sleep maintenance time among three groups of patients（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與西藥組比較，#P＜0.05；與中藥組比較，△P＜0.05。

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3.5 血清5-HT、25（OH）D3水平變化 治療前，3組患者血清5-HT、25（OH）D3水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后，中藥組和西藥組血清5-HT、25（OH）D3水平與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；聯合組與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05）。治療4周后，3組血清5-HT、25（OH）D3水平與治療前比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療 2、4 周后，聯合組血清 5-HT、25（OH）D3水平高于西藥組及中藥組（P＜0.05）。見表5。

表5 3組患者血清 5-HT、25（OH）D3水平變化（±s）Tab.5 Changes of serum 5-HT and 25(OH)D3levels in three groups（±s）ng/mL

表5 3組患者血清 5-HT、25（OH）D3水平變化（±s）Tab.5 Changes of serum 5-HT and 25(OH)D3levels in three groups（±s）ng/mL

注：與治療前比較，*P<0.05；與西藥組比較，#P＜0.05；與中藥組比較，△P＜0.05。

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3.6 不良反應 通過對3組患者治療前后的觀察發現，肝功能、腎功能、血常規等安全性指標均未見明顯異常。3組患者治療后出現的不良反應見表6。

表6 3組患者出現的不良反應比較Tab.6 Comparison of adverse reactions among three groups of patients 例

3.7 停藥后4周觀察3組患者睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間情況 停藥后4周，3組患者睡眠潛伏期時間較前比較，均有所縮短，睡眠維持時間均增加；聯合組分別與中藥組和西藥組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表7。

表7 停藥后4周3組患者睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間比較（±s）Tab.7 Comparison of sleep latency time and sleep maintenance time of three groups 4 weeks after drug withdrawal（±s）

表7 停藥后4周3組患者睡眠潛伏期時間及睡眠維持時間比較（±s）Tab.7 Comparison of sleep latency time and sleep maintenance time of three groups 4 weeks after drug withdrawal（±s）

注：與西藥組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與中藥組比較，#P＜0.05。

組別 例數 睡眠潛伏期時間（min） 睡眠維持時間（h/d）西藥組 38 35.6±17.8 4.76±0.79中藥組 38 24.2±13.7* 6.32±1.01*聯合組 38 18.2±11.3*# 7.43±0.84**#

4 討論

失眠在西醫歸屬于睡眠醫學，近年來已經發展成為高血壓病、腦梗死、心肌梗死等疾病的重要危險因素[7]。1項報告指出，全世界約有1/3的人有失眠癥狀，并伴有日間功能障礙，其中約50%的患者為慢性病程[8]，因此，采取有效方法改善患者睡眠情況具有非常重要的臨床意義。失眠的發生機制復雜多樣，臨床上比較認可的是過度覺醒假說和3P假說（易感因素、促發因素、維持因素），主要表現為中樞神經系統的興奮和抑制功能失調。目前，失眠的治療，《中國失眠癥診斷和治療指南》[9]推薦心理治療和藥物治療，其中心理治療包括認知治療、睡眠限制、刺激控制、松弛療法、音樂療法和催眠療法，但由于認知行為療法治療主觀性比較大，價格昂貴且療程比較長，故臨床很少單獨使用，多在此基礎上給予鎮靜催眠藥，臨床多采用苯二氮類、非苯二氮類、抗焦慮和抗抑郁藥物進行治療[10]。右佐匹克隆是一種短效的非苯二氮類藥物（NBZDs），它可以有效結合γ-氨基丁酸（GABA）A受體，促進氯離子內流，從而抑制興奮中樞，產生鎮靜催眠的作用[11]，與傳統的苯二氮類藥物相比，右佐匹克隆起效快，半衰期短，療效佳且成癮性更小，安全性更高，且有一定的抗焦慮、抑郁作用[12]。5-HT是一種單胺類神經遞質，其主要通過受體發揮作用，5-HT受體激動劑能夠增加覺醒，降低快速眼動和非快速眼動睡眠，同時，5-HT受體拮抗劑可以增加非快速眼動睡眠，降低快速眼動睡眠，明顯抑制覺醒。研究表明[13]，5-HT對慢波睡眠的發生和維持起著重要作用，主要參與睡眠覺醒周期調節和情緒調控，是公認的“致眠因子”。腦內維生素D受體分布在下丘腦、中腦中央灰質、中縫核、黑質、腦橋網狀核區域，這些腦區被認為與睡眠有關。維生素D在人體內主要以25（OH）D3的形式存在，與睡眠節律關系密切，研究發現維生素D缺乏與睡眠持續時間短有關[14]。基于此，采用中西醫結合的方法治療焦慮性失眠，觀察其臨床療效及對5-HT和25（OH）D3的影響。

失眠，中醫亦稱“不寐”，在《黃帝內經》稱之為“不得臥”“目不瞑”，是以經常不能獲得正常睡眠為特征的一類病癥，表現為持續的、嚴重的睡眠困難，可伴有頭昏頭痛、心悸健忘、心煩、焦慮、神疲等癥狀。中醫認為，失眠的發生與飲食不節、情志不暢、勞逸過度相關。《醫宗必讀》中記載：“不寐之故……一曰胃不和。”脾胃居中焦，為人體氣機升降之樞紐，若暴飲暴食，宿食停滯，脾胃升降失調，氣機逆亂，導致“陽明逆不得從其道”，脾胃受損，釀生痰熱，痰熱上繞，胃氣失和而不寐。再者，《類證治裁》云“由思慮傷脾，脾血虧虛，經年不寐”。脾藏意，若情志不暢，憂思過度，脾氣郁結，導致脾胃運化失職，營血虧虛，不能上奉于心，而致心神不安。此外，《太平圣惠方》曰：“胃氣虧乏，不思飲食，四肢少力，心神煩悶，不得睡臥。”脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃素虛或久勞逸過度傷及脾胃，脾虛不運，痰濁內生，日久蘊生痰熱，痰火擾亂心神，則見夜不能寐。

基于此，采用健脾清胃化痰法治療失眠，方中茯苓、白術健脾益氣，寧心安神，半夏、陳皮燥濕化痰，理氣和胃，以上4藥合用，健脾清胃以化痰濕，為君藥；茯神健脾寧心，竹茹清膽和胃，遠志、石菖蒲化痰開竅寧神，木香、枳實理氣醒脾消痰，脾氣得健，痰氣得消，共為臣藥；合歡花解郁安神，酸棗仁養心安神，龍骨、牡蠣、珍珠母鎮心安神，共起佐使作用。諸藥合用，脾氣健運，痰濕得化，共奏安神之效。現代藥理學發現，半夏總生物堿和鉤藤總生物堿聯合使用具有抗驚厥作用[15]；酸棗仁和合歡花具有抗焦慮催眠作用，酸棗仁中的黃酮類成分能夠調節5-HT1A受體，從而發揮其抗焦慮及鎮靜催眠作用[16]，合歡花活性成分合歡花總黃酮具有抗焦慮作用[17]，槲皮苷、槲皮素等有鎮靜催眠的效果[18]；茯苓提取物具有明顯鎮靜催眠的作用，還具有一定的抗抑郁作用[19]；石菖蒲、遠志有協同催眠作用，起鎮靜抗驚厥作用[20]；牡蠣與龍骨相配伍，可增強鎮靜作用，龍骨和牡蠣粉末也有抑制驚厥反應的作用[21]。

本研究結果顯示，基于健脾清胃化痰法所用的中藥免煎顆粒聯合右佐匹克隆片治療焦慮性失眠，臨床療效確切。經治療后，聯合組PSQI評分和HAMA評分均顯著降低，優于西藥組和中藥組；聯合組睡眠潛伏期時間加快，睡眠維持時間延長，且優于西藥組和中藥組；3組患者治療前血清5-HT、25（OH）D3水平相近，治療 4 周后，血清 5-HT、25（OH）D3水平均提高，且聯合組顯著高于西藥組及中藥組（P＜0.05）；3組患者不良反應均較輕微，未經干預均自行緩解，且聯合組不良反應發生率顯著低于西藥組和中藥組；停藥后4周，3組失眠癥狀均未反彈，且聯合組睡眠潛伏期時間和睡眠維持時間均優于西藥組和中藥組。

綜上所述，健脾清胃化痰法聯合右佐匹克隆片治療焦慮性失眠療效明確，能夠提高患者血清5-HT、25（OH）D3水平，顯著改善患者睡眠質量和焦慮癥狀，有更好的安全性，且遠期療效良好。根據筆者團隊的臨床經驗，右佐匹克隆及中藥治療失眠，療效持續3個月無嚴重不良反應，停藥后無反彈。但由于本研究觀察時間較短，病例數量有限，未能觀察更遠期的療效；同時，本研究缺乏客觀性指標以佐證本研究結果。因此，健脾清胃化痰法聯合右佐匹克隆片治療焦慮性失眠的臨床療效有待進一步觀察研究。