重組人粒細胞集落刺激因子宮腔灌注對復發性流產患者激素水平、子宮內膜容受性的影響

李素珍 石艷麗

1 鶴壁百年愛民醫院婦產科，河南省鶴壁市 458030； 2 鶴壁煤業(集團)有限責任公司總醫院婦產科

復發性流產(Recurrent Spontaneous Abortion,RSA)是婦產科常見的一種疾病，指同一婦女連續發生3次及3次以上的自然流產，流產時可以表現為停經后陰道出血和腹痛[1]。RSA大多數為早期流產，少數為晚期流產，多與遺傳、內分泌等因素有關。目前臨床治療RSA常使用低分子肝素聯合小劑量阿司匹林，但其長時間服用易產生耐藥性及血小板減少、過敏反應等一系列不良反應，對患者的機體損傷較大。近年來研究發現，重組人粒細胞集落刺激因子(Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)治療RSA效果顯著，其能夠調節人卵泡顆粒細胞，促進胚胎積極著床，且其為一種糖蛋白，無毒副作用，具體匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年4月—2020年6月收治的115例RSA患者作為研究對象，采用血常規及婦科檢查等確診為RSA，按照隨機法分成兩組，對照組57例，平均年齡(29.12±3.14)歲；平均體重(55.45±2.36)kg；平均流產次數(4.04±1.05)次;平均孕周(5.46±1.36)周。觀察組58例，平均年齡(29.15±3.10)歲；平均體重(55.48±2.36)kg；平均流產次數(4.02±1.05)次；平均孕周(5.46±1.34)周。兩組患者一般資料無明顯差別(P>0.05)，可比較。

1.2 入選標準 納入標準：(1)符合RSA診斷標準[2]；(2)流產次數≥3次；(3)患者及家屬同意并簽訂相關協議；(4)超聲檢查顯示宮內妊娠。排除標準：(1)合并其他影響研究結果的疾病者；(2)對研究所用藥物過敏者或不耐受者；(3)出現嚴重并發癥、嚴重不良反應或依從性差者。

1.3 治療方法 對照組給予低分子肝素鈉注射液(吉林華康藥業股份有限公司，國藥準字：H20010233)皮下注射，1次/d，0.5ml/次；小劑量阿司匹林(河南省國藥醫藥集團有限公司，國藥準字：H14022744)口服，1次/d，75mg/次；連續服藥至妊娠12周或發生流產。觀察組給予rhG-CSF(山東東興匯智生物科技有限公司，國藥準字：S20010016)宮腔灌注，每次用量200μg，至妊娠12周或流產時共灌注3～6次為宜。

1.4 觀察指標

1.4.1 血清激素水平:治療前后抽取兩組患者空腹時靜脈血5ml，經過離心分離出血清，應用全自動生化分析儀(北京普利生儀器有限公司)檢測血清中絨毛膜促性腺激素(Human choionic gonadotophin,HCG)、雌二醇(Estradiol,E2)、孕酮(Progesterone,P)水平。

1.4.2 子宮內膜容受性:治療前后采用彩色多普勒超聲儀檢測所有患者子宮內膜厚度；采取所有患者經周期排卵后第6天的子宮內膜標本，采用電子顯微鏡觀察胞飲突成熟率。

2 結果

2.1 血清激素水平 治療后兩組血清HCG、E2、P水平均上升，但觀察組上升幅度高于對照組(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者治療前后血清激素水平對比

2.2 子宮內膜容受性 治療后兩組子宮內膜厚度、胞飲突成熟率均上升，但觀察組上升幅度高于對照組(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者治療前后子宮內膜容受性對比

3 討論

RSA是臨床上常見的一種婦產科疾病，大多具有妊娠12周前出現先兆流產征兆的特點，其發病機制較為復雜，主要與母體內分泌異常、免疫功能異常等因素等有關，常見癥狀為停經后陰道出血和腹痛現象[3]。近年來, 隨著我國社會老齡化的加劇, 生育問題成為一件重大的事情, RSA會導致不少患者生育年齡不斷推遲, 給患者及其家人帶來巨大的精神壓力，故尋找有效的治療方案非常重要。目前臨床常使用低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療RSA，二者結合治療雖可提高保胎成功率，但其藥物自身毒副作用大，長時間服用易產生耐藥性及一系列不良反應，治療受到限制，效果并不理想。研究發現，胚胎的成功植入與子宮內膜息息相關，近年來隨著對rhG-CSF的不斷深入研究，發現其在調節子宮內膜容受性以及胚胎種植方面具有顯著的影響，其可以調節子宮內膜，使胚胎著床，且其為一種糖蛋白，無毒副作用，對機體無損傷，故本研究采用rhG-CSF宮腔灌注治療RSA。

RSA發病機制復雜，其中內分泌異常是其最主要的病因，雌激素對子宮內膜以及形態具有重要的調節功能，可以促進子宮內膜腺體的發育[4]。其中P水平可以制約子宮內膜間質細胞，對于胚胎、子宮內膜發育具有重要作用。HCG由胎盤的滋養層細胞分泌，可維持胚胎發育過程中絨毛膜滋養細胞及合體滋養細胞的活性，抑制其凋亡。E2可以抑制子宮的收縮，促使孕卵成功著床，順利發育。保證胚胎順利著床與正常發育需要HCG、E2、P水平達到一定含量，而RSA患者的胎盤合體滋養層萎縮退化，導致HCG、E2、P水平含量顯著下降，這三項指標可以判斷異常妊娠與胎盤功能，因此血清激素水平恢復正常是治愈RSA的關鍵。本文結果顯示治療后兩組血清HCG、E2、P水平均上升，但觀察組上升幅度高于對照組，說明觀察組治療方案更好。rhG-CSF能夠參與卵泡的發育、生長、排卵以及妊娠等多個環節，能夠與在機體的白細胞、子宮內膜上皮細胞、滋養層細胞以及基質細胞等表達的受體進行結合，還能夠顯著提升血管活性，促進子宮內膜對雌激素的敏感性，增加滋養細胞入侵和分化，直接參與孕囊及子宮內膜上皮細胞黏附與植入的過程，還能刺激骨髓造血細胞增殖分化，使子宮內膜及雌激素水平得到改善，而且對子宮內膜炎具有一定的療效，還能激活內分泌—旁分泌作用途徑，可提高垂體對下丘腦的反應,改善內分泌功能及低雌激素水平環境。故rhG-CSF宮腔灌注，有助于提高患者的激素水平及妊娠成功率。

子宮內膜容受性又稱“著床窗”，是指子宮內膜允許胚胎定位、黏附、植入的狀態，是胚胎植入成功以及胚胎是否能夠繼續發育、妊娠是否成功的關鍵[5]。其中子宮內膜過薄會影響胚胎著床，故子宮內膜要達到一定厚度才能保證胚胎成功著床，其是評價子宮內膜容受性的重要標識；子宮內膜表面胞飲突的適當發育與豐富表達，與胚胎成功著床及早期流產息息相關。本文結果顯示，治療后兩組子宮內膜厚度、胞飲突成熟率均上升，但觀察組上升幅度高于對照組，說明觀察組的治療方案更好。rhG-CSF對女性正常生理功能具有一定作用，通過化學刺激，能有效促進子宮內膜組織修復與生長，增加血流信號，促進內源性細胞因子的分泌，刺激子宮內膜細胞的繁殖及增生，增加子宮內膜厚度，進而對子宮內膜容受性造成影響，改善子宮內膜容受性，獲得妊娠；還能夠對胚泡與子宮內膜之間的黏附產生積極的作用,提高子宮內膜容受性相關因子表達，能夠有效地促進子宮內胎盤的形成；還能有效促進胞飲突的表達，顯著提高胞飲突的成熟率，積極促進患者妊娠的成功率；還能夠顯著提升血管活性，促進子宮內膜對雌激素的敏感性，同時抑制子宮內膜炎癥；能有效促進子宮內膜細胞增生及內膜血管網再生，進而促進子宮內膜細胞增殖及胚胎著床，增加局部組織營養及內膜厚度，顯著改善子宮內膜容受性；還能通過旁分泌以及自分泌的方式促進子宮內膜細胞增殖及分化，從而促進子宮內膜與早期胚胎之間黏附力的增加，保證胚胎能夠順利植入。

綜上所述，rhG-CSF宮腔灌注治療RSA效果確切，能夠顯著改善患者的血清激素水平,增強子宮內膜容受性，安全可靠，值得臨床推廣應用。