三氧化二砷致嚴重皮疹1例并文獻復習

鄭 娜 薛麗英 王曉寧 劉 艷 李 杰

1 河北省人民醫院血液科，河北省石家莊市 050000； 2 華北理工大學研究生學院； 3 河北醫科大學病理學研究室；4 河北醫科大學研究生學院； 5 河北北方學院研究生學院

急性早幼粒細胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia，APL)是急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)的特殊亞型，占急性髓系白血病的5%～10%，其發病機制存在t(15;17)(q22;q21)染色體易位，形成PML-RARα融合基因并編碼PML-RARα融合蛋白，導致細胞分化阻滯和凋亡不足。APL具有較高的出血傾向，早期病死率高。隨著三氧化二砷(Arsenic trioxide，ATO)和反全式維甲酸這兩種靶向藥物的臨床應用，目前APL已成為不用進行造血干細胞移植即可治愈的白血病。ATO是治療APL的關鍵藥物，能特異性降解PML-RARα融合蛋白，同時有誘導細胞凋亡、自噬和部分細胞分化，抑制細胞生長和血管生成等作用。ATO的主要不良反應為惡心、嘔吐和輕度腹瀉，以及藥物慢性蓄積所致的毒副反應，如高白細胞血癥、心臟毒性和肝腎損傷等，嚴重皮疹的情況并不多見。現報道1例ATO治療期間出現嚴重皮疹的APL患者，并進行文獻復習。

1 病例資料

患者，男性，34歲。主因“視物模糊2個月余，頭痛伴牙齦出血3d”于2020年4月9日就診于河北省人民醫院血液內科。根據骨髓細胞學檢查示異常早幼粒細胞82.5%及PML-RARα融合基因陽性等檢查診斷為APL。維A酸、ATO“雙誘導”治療后復查骨髓象及PML-RARα融合基因，疾病達完全緩解狀態。后給予3個療程DA方案鞏固治療，續貫全反式維甲酸聯合ATO維持治療。2020年12月3日入院為接受ATO維持治療入院。查體：胸骨無壓痛，全身淺表淋巴結未觸及，肝脾未觸及。血液分析：WBC 5.8×109/L，HGB 128g/L，PLT 214×109/L。復查骨髓提示完全緩解。2020年12月4日予ATO(15mg，d1～d14)維持治療。用藥第2天，患者右手大魚際部位出現散在白色皮疹，直徑0.1～0.2cm，自覺輕度壓痛，無瘙癢感。予抗生素軟膏涂抹患處，西替利嗪口服抗過敏治療。用藥第5天，雙手大魚際及雙足可見多發散在皮疹，數量較前增加。查：淋巴細胞免疫分析五項：總T淋巴細胞83.65%，抑制T/細胞毒T細胞42.85%，CD4/CD8 0.9，NK細胞4.24%；免疫球蛋白未見異常；巨細胞病毒PCR陰性；EB病毒PCR陰性。用藥第8天，患者右手大魚際處皮疹破潰，表面發紅，創面干燥，左手、雙足部可見白色皮疹(見圖1、圖2)，數量較前明顯增多，性質無變化，腹部新發皮疹，性質同其他部位。用藥第8天予停用ATO。停藥后，患者無新發皮疹，雙手及雙足皮疹消退，遺留深紅色色素點狀沉著，腹部及雙上肢背部部皮疹較前減少。追溯病史，前一療程ATO治療出院后，患者出現右手掌心部出現小皮疹3～4個，無壓痛及瘙癢感，可自行消退。綜上考慮患者出現皮疹與ATO有關。后患者皮疹逐漸消退，病情平穩出院。

2 討論

ATO是治療急性早幼粒細胞白血病的關鍵藥物，可以使90%的患者達到完全緩解，但其毒副作用難以避免。砷劑毒副作用與多種因素有關[1]，包括其化學形態、價態、吸收、積累和外排等，其中心臟的毒性作用最為重要和危險，主要表現為QTC間期延長、心律失常、增加心肌細胞炎癥反應等。其次是肝臟毒性，有研究表明[2]，APL患者在ATO治療后砷甲基化代謝能力下降，導致砷甲基化不足從而發生慢性肝病。其他較常見的毒副作用則表現為分化綜合征、腎損傷、感染、出血等。在應用ATO療法后出現嚴重腹瀉、嚴重周圍神經病變、大量骨髓纖維化、頜骨壞死、神經性牙痛等不良反應病例也有報道。

應用ATO治療期間引起嚴重皮疹較罕見。本例APL患者在ATO治療第2天出現少量皮疹時，未對ATO進行調整，抗過敏效果欠佳，皮疹情況進行性加重。及時停止ATO后，患者皮疹逐漸消退。患者入院時查外周血及骨髓示完全緩解狀態，可排除白血病皮膚浸潤，查巨細胞病毒PCR、EB病毒PCR均為陰性，除外病毒所致皮疹，結合藥物使用與皮疹發生發展間關系，考慮其皮疹發生與ATO有關。

皮膚癥狀是砷暴露中毒的早期臨床特征[3]，包括：黑色素沉著癥、角化病、白斑黑色素病和角化過度癥，其中白斑黑色素病和角化過度癥有向皮膚癌轉變的可能。砷誘導染色體異常、氧化應激和生長因子改變是皮膚受損的基礎。砷在皮膚中觸發活性氧的產生，并誘導內質網中未折疊蛋白的積累，從而導致內質網應激。在應激條件下，伴侶蛋白GRP78從駐留在內質網膜上的受體PERK、IRE1α和ATF6α上解離，導致它們的磷酸化或蛋白水解依賴性激活。激活的ir1α作為核酸酶與XBP-1發生剪接，啟動許多信號通路，最終激活皮膚中的UPR靶基因。此外，砷誘導的活性氧還可激活p38MAP激酶及其下游蛋白MAPKAPK-2[4]。因此，UPR和p38蛋白激酶被認為是皮膚炎癥的原因。長期砷治療后還可見血管收縮所致的遲發性、環形皮疹。另研究表明[5]，ATO治療方案對人體的細胞免疫具有抑制作用，從而誘發帶狀皰疹，有報道APL患者接受ATO治療后發生帶狀皰疹性腦炎。

本文報道了1例APL患者接受ATO治療導致嚴重皮疹，結合文獻資料，考慮其發生機制可能與ATO抑制體內細胞免疫或砷劑暴露導致氧化應激所致。ATO所致嚴重皮疹較罕見，臨床醫師在使用ATO治療期間應注意觀察患者皮膚表現，條件允許可監測血清或尿液砷劑濃度，以及早發現砷劑毒副作用征象，必要時調整或暫停砷劑治療，以減少治療相關副作用，保障患者用藥安全。