影響血小板輸注效果的因素分析

趙振軍，葛占洲，徐少帥，趙冬青，張展，孟瑞花

(河南省濮陽市中醫醫院 a.輸血科；b.骨科，河南 濮陽 457001)

血小板輸注是治療和預防各種原因致血小板減少或血小板功能異常性疾病出血的一種常規手段。隨著醫療技術水平的提高及輸血醫學的發展，臨床上血小板的使用呈明顯增長的趨勢，普遍應用于腫瘤、血液疾病、創傷手術等的治療。然而在臨床血小板輸注治療過程中常常發生血小板輸注無效(platelet transfusion refractoriness，PTR)，從而不能達到預防或治療出血的目的。本文作者回顧性分析河南省濮陽市中醫醫院近2 a來臨床輸注血小板的630例病例，分析影響血小板輸注效果的影響因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年11月至2020年11月在河南省濮陽市中醫醫院輸注血小板的630例病例進行回顧性分析，男330例，女300例，年齡16～84歲。病例納入標準：輸注后24 h內進行復查血常規，病歷資料完整。若同一患者多次輸注血小板，只統計最后一次輸注血小板的數據，且只統計血小板隨機輸注的病例，所有血小板均按照ABO血型同型輸注原則進行輸注。有血小板配型輸注的，統計配型之前最后一次的輸注信息。

1.2 血液來源所有血小板均為機器單采血小板，均來自濮陽市中心血站，血小板計數≥2.5×1011/治療量，總容量250～300 mL。

1.3 數據收集收集患者的性別、年齡、輸注前血小板計數、輸注后20～24 h血小板計數、診斷、相關檢查、用藥情況等病歷資料。

1.4 儀器和試劑血常規檢測采用Sysmex XT-4000i血細胞分析儀及配套試劑及校準品。血小板抗體檢測采用長春博德生物技術有限責任公司生產的血小板抗體檢測試劑盒。

1.5 計算公式輸注后血小板計數增高指數(corrected count increment，CCI)計算方式如下：

I=(A1-A2)S/A3，
S=0.006 1L+0.012 8M-0.015 29。

其中I為輸注后血小板計數增高指數，A1為輸后血小板計數，A2為輸前血小板計數，A3為輸入血小板總數，S為體表面積(m2)，L為身高(cm)，M為體質量(kg)。血小板輸注效果參照英國血液學標準委員會發布的血小板輸注指南，輸注后24 h CCI<4.5判斷為輸注無效，≥4.5判斷為輸注有效[1]。

1.6 觀察指標通過查閱相關文獻，結合臨床經驗，選擇血小板抗體、脾大、感染、發熱、輸注次數、活動性出血、肝素、彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)共8項因素進行統計分析。感染指患者存在明顯的感染體征，至少有1項細菌培養陽性，或有關病毒檢查陽性或胸部X片證實感染。發熱指輸注血小板前后24 h內或輸注過程中體溫≥38 ℃。活動性出血是指創面有血性滲出或血性引流液或術后CT檢測腹腔有積血。肝素包括普通肝素和低分子肝素。

2 結果

2.1 血小板輸注效果630例血小板輸注病例中輸注有效為478例，輸注無效為152例。輸注總無效率為24.1%。

2.2 影響血小板輸注效果的單因素分析將患者性別、年齡、體質量、血小板抗體、脾大、感染、發熱、輸注次數、活動性出血、肝素、DIC共11項因素與血小板輸注效果間進行單因素分析，結果顯示血小板抗體陽性、脾大、嚴重感染、發熱、輸注次數、活動性出血、DIC均影響血小板的輸注效果(P<0.05)，性別、年齡、體質量、應用肝素對血小板輸注效果的影響無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 影響血小板輸注效果的單因素分析

2.3 多因素二元logistic回歸分析影響血小板輸注效果的因素將上述具有統計學差異的因素納入多因素二元logistic回歸分析，在統計分析時，因變量和自變量均采用二分類進行統計，“否或無”賦值為1，“是或有”賦值為2，統計結果顯示血小板抗體陽性、脾大、感染、發熱、活動性出血、DIC為血小板輸注無效的獨立危險因素(P<0.05)，血小板輸注次數無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 多因素二元logistic回歸分析影響血小板輸注效果的影響因素

2.4 血小板抗體陽性率與血小板輸注次數的關系將病例分成血小板輸注次數<3次、≥3次兩組進行血小板抗體陽性與血小板輸注次數關系分析，結果顯示血小板輸注次數越多，血小板抗體陽性率就越高(P<0.05)，見表3。

表3 血小板抗體陽性率與血小板輸注次數的關系對比表[n(%)]

3 討論

血小板輸注是臨床解決因血小板數量減少或血小板功能缺陷而引起的出血性疾病的治療和預防的重要手段，對血小板輸注無效影響因素的研究，國內對免疫因素引起的血小板輸注無效有較多的報道，而對非免疫因素引起的血小板輸注無效研究不足，本研究通過對影響血小板輸注的各因素進行單因素分析及多因素二元logistic分析，結果顯示在引起血小板輸注無效的各因素中非免疫因素占74.3%，占據了主導地位，主要因素有脾大、感染、發熱、活動性出血、DIC。

在血小板輸注無效的非免疫因素中，脾大是常見因素之一。脾不僅是重要的免疫器官，還是供血、貯存、濾過血液的重要器官，正常人產生或輸入的血小板1/3要滯留在脾，脾大時滯留的血小板會更多，多數脾大患者會伴有脾亢，脾亢時脾破壞血小板數增加，進一步使血小板計數減少。對于脾大引起的血小板減少的患者，切脾是提升血小板計數的一種有效途徑[2]。

血小板不僅在血栓和止血方面發揮作用，它還是一種重要的炎癥細胞[3]。它在機體受細菌或病毒感染時提供防御細胞功能[4-5]。血小板參與炎癥反應不僅可通過血小板自身結構、分泌的因子及基本受體，也可通過與其他炎癥細胞如中性粒細胞、單核巨噬細胞及樹突狀細胞相互作用參與感染免疫反應。當機體嚴重感染時血小板大量消耗從而引起血小板計數減低或血小板輸注無效。

患者發熱有兩種情況，一種是感染引起的發熱，另一種是非感染性發熱，包括腫瘤引起的發熱和輸血引起的發熱反應等。張麗清等[6]報道，血液腫瘤患者輸注血小板<24 h體溫升高，中、高度發熱患者血小板輸注效果差于低熱或體溫正常患者，輸注前后發熱是引起血小板輸注無效的因素之一。

存在活動性出血的患者輸注血小板后，血小板會在出血處滯留于血管內皮細胞，形成血栓，以達到止血的目的，在此過程中要大量消耗血小板，最終表現為血小板輸注無效。

近2 a中有3例肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，均為術后應用肝素發生血小板進行性降低，血小板輸注無效，最后經會診確診。HIT是血小板4因子(PF4)與肝素分子1∶1結合形成PF4-肝素復合物(PF4-H)后發生構象改變，刺激免疫細胞產生應答，釋放抗PF4-H抗體(即HIT抗體)，IgG型HIT抗體與PF4-H結合形成大分子復合物IgG-PF4-H，當其血漿水平顯著升高時，能大量結合在血小板表面特異性IgG抗體的受體(FcγRIIa)上，引起血小板持續活化形成微血栓，消耗血小板，引起血小板降低[7-8]。然而在本研究中應用單因素分析發現，應用肝素并不是影響血小板輸注效果的顯著因素(P>0.05)，說明肝素誘導的血小板減少癥屬于個別現象，不具有統計學意義，但其能引起患者血栓性疾病，屬于血小板輸注的禁忌證，所以仍然需要引起注意。

微血栓是DIC的基本病理變化，在微血栓形成的過程中大量消耗凝血因子和血小板，導致血小板輸注無效。

免疫因素也是血小板輸注無效的常見因素[9]。血小板表面含有HLA-I類抗原、血小板特異性抗原(HPA)。目前血小板輸注的策略主要采取隨機輸注的方式，受血者和供血者血小板抗原不合輸注后免疫機體產生相應血小板抗體(HLA、HPA抗體)，當再次輸注含對應抗原的血小板后遭到血小板抗體的破壞，從而表現為血小板輸注無效。且隨著輸注次數的增加產生血小板抗體的概率隨之增加(表3，P<0.05)，然而在表2中對血小板輸注無效的各因素進行二元logistic回歸分析中卻顯示輸注次數與血小板輸注效果無顯著相關性(P>0.05)，這可能與抽樣樣本量不足夠大有關，另外多次輸注血小板本身并不是血小板輸注無效的獨立危險因素，它只是會引起機體產生血小板抗體的概率增加，而血小板抗體陽性是血小板輸注無效的獨立危險因素，所以血小板多次輸注是血小板輸注無效的間接影響因素。針對血小板抗體(HLA、HPA抗體)陽性的患者進行血小板配型，選擇對配型相合的血小板輸注可以明顯提高血小板輸注有效率[10-13]。有研究認為輸注去白細胞的血小板可以減少血小板抗體陽性率，從而提高血小板輸注效果[14]。

除以上影響血小板輸注效果的因素外，據報道還有兩性霉素B等抗生素[15]以及其他影響血小板輸注效果的因素，但在本研究中無相關數據，所以未做統計。

影響血小板輸注效果的因素眾多，且隨著輸注次數的增加，血小板抗體產生的概率升高(表3)，在工作中常常由于血小板資源緊張，很難找到配型相合的血小板。所以在臨床上可以嘗試通過控制感染、止血、加強血液保護、應用艾曲波帕[16]等升血小板藥物的途徑來提高血小板計數。對于血小板預防性輸注要嚴格評估，盡可能減少不必要的輸注。據一些文獻報道，血小板即使低于6×109L-1，出血也并不增加[17]。對于存在血小板破壞增加的危險因素，AABB技術手冊(18版)[18]關于血小板預防性輸注閾值的建議為：所有患者輸注閾值為10×109L-1；患者病情穩定無出血，輸注閾值為5×109L-1；有發熱或最近出血患者輸注閾值為10×109L-1；肝素抗凝或有組織破損可能出血患者的輸注閾值為20×109L-1。

本研究中明確了影響血小板輸注的各種因素，但是由于本研究是基于一家醫院短時間內的病例進行的統計分析，抽樣樣本受限于病種等因素的影響，部分數據可能會有偏倚，具有一定的局限性，有待進一步聯合多中心合作研究。