貝伐珠單抗聯合肝動脈化療栓塞術治療巨塊型肝癌患者的效果

柳家榮，張琪

(平煤神馬醫療集團總醫院 腫瘤內科，河南 平頂山 467000)

原發性肝癌是常見的惡性腫瘤，肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治療無法用手術切除原發性肝癌患者的首選方式，也是晚期原發性肝癌患者治療的標準手段[1]。但術后易出現復發，復發的主要原因為TACE術后病灶內血管再生，影響預后。此外，肝細胞癌患者多數由慢性肝炎和肝硬化發展而來，多次使用TACE治療會加重肝功能的惡化，最終因不全性栓塞、栓塞后再通、血管代償等因素失效[2]。貝伐珠單抗是臨床常用的抗血管生成藥物，為重組人源化單克隆抗體，可與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)特異性聯合，抑制腫瘤細胞新生血管生成，從而發揮抗腫瘤作用。本研究選取平煤神馬醫療集團總醫院巨塊型肝癌患者82例，旨在探討貝伐珠單抗聯合TACE術的治療效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2019年5月至2020年5月平煤神馬醫療集團總醫院巨塊型肝癌患者82例，依照治療方案分為觀察組、對照組，各41例。對照組男25例，女16例，年齡51～82歲，平均(63.14±3.37)歲，肝功能Child-Pugh分級：A級7例，B級25例，C級9例。觀察組男24例，女17例，年齡50～84歲，平均(62.34±3.41)歲；肝功能Child-Pugh分級：A級8例，B級22例，C級11例。兩組一般資料(性別、年齡、分級)均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①經細胞學或病理學確診為巨塊型肝癌，拒絕手術或不宜手術者；②心肺功能正常者；③腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期者。(2)排除標準：①嚴重心腦血管疾病者；②近2個月接受過放化療者；③肺、骨、腦等遠處轉移者；④存在阻塞性黃疸者；⑤合并其他惡性腫瘤者；⑥哺乳期或妊娠期患者。

1.3 治療方法

1.3.1常規治療 兩組均接受常規干預，術前4 h禁食、TACE術區備皮、觀察組貝伐珠單抗皮試等，術后抗感染治療，突發情況給予對癥治療。

1.3.2對照組 接受TACE治療，即以Seldinger法穿刺，經CT或X線引導穿刺股動脈，至靶血管一級分支(肝總動脈、腸系膜上動脈)，確定腫瘤供血動脈、病灶性質、數目、大小等情況，向腫瘤供血動脈注入100～120 mg奧沙利鉑(無錫紫杉藥業有限公司，國藥準字H20183197)、1.0 g 5-氟尿嘧啶(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20183471)、適量超液化碘油混懸液。3周重復1次，連續治療6周。

1.3.3觀察組 接受貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma(Switzerland)Ltd，批準證號S20170035]聯合TACE術治療，在TACE術治療前，經導管向動脈灌注貝伐珠單抗5 mg·kg-1。3周重復1次，連續治療6周。

1.4 療效評估標準病灶完全消失，且維持4周以上為完全緩解；腫瘤體積縮小≥50%，且病灶縮小>50%為部分緩解；腫瘤體積縮小<50%，且4周以上無新病灶出現為穩定；腫瘤體積無變化或出現新病灶為病情進展。將完全緩解、部分緩解、穩定之和占總例數的百分比計為疾病控制率。

1.5 觀察指標(1)對比兩組療效。(2)對比兩組血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)水平。(3)對比兩組治療后6、12個月生存率。(4)對比兩組不良反應發熱、腹瀉、貧血、變態反應、腹痛的發生情況。

2 結果

2.1 疾病控制率兩組疾病控制率對比，觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組疾病控制率對比(n)

2.2 AFP、CEA水平治療前，兩組AFP、CEA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組AFP、CEA水平均較治療前降低，且觀察組降低程度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后AFP、CEA水平對比

2.3 生存率治療后6個月兩組生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后12個月觀察組生存率(63.41%)高于對照組(34.15%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療后6、12個月生存率對比[n(%)]

2.4 不良反應發生情況治療后，觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況對比

3 討論

原發性肝細胞性肝癌是臨床較多見的癌癥，其發病率高、預后差，嚴重影響患者生命健康。巨塊型肝癌直徑大于10 cm，目前臨床治療巨塊型肝癌首選最有效的方法是手術切除，但切除后會引發肝功能不全，嚴重可致肝功能衰竭而死亡[3]。據研究數據顯示，術后肝功能衰竭率為4.7%[4]。因此臨床應找到更高效的治療方案。

原發性肝癌血液90%～95%由肝動脈供應，5%～10%由門靜脈供應，因此栓塞腫瘤供血動脈成為治療巨型性肝癌重要方案[5]。TACE可通過在血管內注射化療藥物，直接殺死腫瘤細胞；亦可通過阻斷腫瘤供血動脈，抑制腫瘤細胞生長增殖，從而改善中晚期患者的生存預后，已廣泛用于臨床治療。研究顯示，隨著TACE的廣泛應用，其反復多重治療易導致腫瘤復發或轉移等不足逐漸顯露[6]。VEGF是強效血管生成調節劑，在肝癌細胞生長起一定作用。貝伐珠單抗為抑制腫瘤血管生成藥物，可封閉VEGF，阻止其在血管內表皮中發揮作用，被動截除滲漏或未成熟的脈管，抑制腫瘤新生血管的生成，而血管生成為腫瘤生長和轉移的基礎；可重塑脈管，使異常血管正常化，從而增加腫瘤內部血管吸收抗血管藥物能力；還可與VEGF特異性聯合，降低基質金屬蛋白酶9表達，有效改善患者肝功能[7]。TACE易導致腫瘤復發的重要原因為肝動脈化療栓塞可致腫瘤缺氧，繼而刺激新生血管生成。貝伐珠單抗有效藥物濃度可在體內維持較長時間，經導管直接灌注，可靶向藥物靶向灌注，有效抑制TACE后VEGF高表達，降低VEGF增高導致腫瘤進展、復發情況[8]。本研究結果顯示，觀察組疾病控制率明顯高于對照組(P<0.05)，表明貝伐珠單抗聯合TACE術治療巨型性肝癌療效顯著，可有效控制患者病情。

原發性肝癌患者AFP高于正常人群，AFP是肝癌特異性腫瘤標志物，其水平升高與肝癌的發生、進展密切關聯；CEA為廣譜腫瘤標志物，是評判腫瘤患者臨床療效和生存預后指標。本研究結果顯示，治療后觀察組AFP、CEA水平均低于對照組(P<0.05)，提示貝伐珠單抗聯合TACE術治療巨型性肝癌可降低血清AFP、CEA水平，緩解患者病情，促進預后恢復。這也可能是聯合用藥的主要機制。進一步研究發現，聯合用藥在提高患者生存率、降低不良反應發生率等方面也具有重要作用。

綜上可知，巨塊型肝癌患者接受貝伐珠單抗聯合TACE術治療效果顯著，可控制患者病情，降低血清AFP、CEA水平，延長患者生存時間，且不良反應發生率低。