催產素受體拮抗劑對子宮腺肌癥患者胚胎種植影響的臨床觀察

別嘉 孟昱時 楊曉玲 蘇婭 侯志金

摘要：目的 探討縮宮素受體拮抗劑對子宮腺肌癥性不孕癥女性胚胎移植結局的影響。方法 回顧性分析2017年10月至 2019年12月在我科行替代周期凍胚移植（HR-FET）的子宮腺肌癥性不孕癥患者，共60個周期，按是否使用催產素受體拮抗劑分治療組和對照組，分析兩組治療結局的差異。結果 治療組與對照組比較，種植率（31.78%vs28.19%）、臨床妊娠率（55.79%vs48.13%）早期流產率（4.3%vs8.5%）均有統計學差異（P<0.05）。 結論 ?催產素受體拮抗劑可改善子宮腺肌癥性不孕癥女性的妊娠結局。

關鍵詞：催產素受體拮抗劑 子宮腺肌癥 臨床妊娠率

【中圖分類號】R4 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）12--01

子宮腺肌癥（AM）是指子宮內膜腺體和間質侵入子宮肌層，伴隨周圍肌層細胞的代償性肥大及增生。AM患者常出現疼痛和（或）不孕，還有一些可無任何癥狀。育齡期婦女發病率高且50%的患者出現不孕。在FET中AM患者與單純輸卵管因素不孕患者相比，反復種植失敗率更高，原因至今無法解釋[1]。有研究發現[2]，AM患者子宮內膜中的OTR呈高表達，并與痛經嚴重程度相關。但目前尚無研究闡明AM人群的OTR表達與子宮興奮性對胚胎種植率及妊娠結局的影響。

本研究通過檢測并比較回顧性分析反復移植失敗（RIF）子宮腺肌癥（AM）和非子宮腺肌癥患者不同時期的血清催產素（OT）、E2、P水平，應用超聲監測分析與子宮腺肌癥患者子宮興奮性的相關性。同時，在應用催產素受體拮抗劑后觀察所有患者體內OT、E2、P水平的變化對妊娠結局的影響，分析催產素受體（OTR）是否為影響AM人群胚胎種植的關鍵分子，為縮宮素受體拮抗劑改善胚胎種植率的提供直接證據，為其在RIF的AM患者中找到更為有效的治療方法。

資料與方法

一、研究對象：

收集2017年10月至 2019年12月在我科反復行HR-FET的子宮腺肌癥性不孕癥女性。入組標準：符合AM及RIF的診斷標準，移植周期次數≤5次;自愿參加并簽知情同意書。排除標準：女方生殖器異常，自身免疫性疾病。

共納入符合標準的60例患者，據是否在胚胎移植前30分鐘予醋酸阿托西班注射液（瑞士輝凌公司）6.75mg（0.9ml），分為治療組30例（A組）和對照組30例（B組）。

二、研究方法

動態激素及催產素水平檢測： 所有入試者分別在注射 HCG 日，移植當日和移植后第四日上午8-10 時采靜脈血測定激素水平，另留 3ml 血，離心后取血清保存于-20℃冰箱內，采用 ELISA 方法測定血清 OT、E2、P水平。子宮內膜容受性檢測 由同一醫師固定一臺三維彩超用陰道超聲探頭（頻率 6 ～ 8 MHz）觀察各組患者移植前1小時及移植后4天的子宮內膜蠕動波頻率。方法：超聲下每分鐘內膜蠕動波次數，蠕動波頻率≤1.0、2.0～3.0、≥4.0 次/min 。分析兩組患者子宮內膜蠕動頻率的變化與OT水平對患者子宮內膜容受性的影響。妊娠情況 胚胎移植術后30天，陰道超聲下見孕囊及胎心搏動可確診為妊娠。

三、統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗;計數資料采用X2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

結 ?果

一、一般資料比較

兩組患者的移植周期數、年齡、不孕年限、BMI、基礎FSH水平均無統計學意義（P>0.05）（表1）。

二、兩組動態OT水平及E、P水平測定情況

兩組在HCG日的OT值之間無統計學差異（P>0.05），而在ET日及ET后4日，治療組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。提示催產素拮抗劑可降低AM患者的OT水平（表2）。

三、兩組患者子宮內膜蠕動波頻率比較

HCG日兩組頻率無明顯差別。而在用藥后，治療組的蠕動頻率減少，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

四、妊娠情況

治療組的臨床妊娠率和胚胎種植率均有提高，且早期流產率降低，差異有統計學意義（P<0.05）（表4）。

討 ?論

在胚胎移植前應用產素受體拮抗劑首次報道于2007年[3]，是對一位長年不孕，多次移植優質胚胎均失敗的高齡婦女進行的治療。研究發現，該患者胚胎移植前超聲監測到子宮收縮活性增加，于胚胎移植前60分鐘內靜脈滴注縮宮素受體拮抗劑。并在靜滴前和移植前行經陰道超聲并記錄子宮收縮頻率。結果證實收縮頻率從4分鐘11次降至7次，且振幅明顯下降。該病例移植后成功妊娠，8個月后順利分娩健康一對雙胞胎。近年來，國內開始有少數生殖中心開展應用縮宮素受體拮抗劑在IVF-ET中，目前阿托西班是唯一引入國內的縮宮素受體拮抗劑。研究發現[4-5]，應用阿托西班后，胚胎種植率與妊娠率明顯提高。我科是國內最早將阿托西班用于IVF-ET的中心之一，經過觀察發現阿托西班可提高反復種植失敗人群的胚胎種植率，改善妊娠結局[6]。

本研究結果顯示，AM患者的OT水平及子宮內膜蠕動波頻率均較非AM患者高，在使用了催產素拮抗劑之后，AM患者的OT水平有降低，子宮內膜蠕動波頻率亦有減少，胚胎種植率及臨床妊娠率均有提高，同時也降低了早期流產率，提示催產素拮抗劑可能對改善AM患者的子宮內膜容受性有一定的作用。明確了催產素受體拮抗劑對子宮內膜蠕動波及頻率的影響，分析OT濃度、子宮內膜蠕動頻率以及催產素受體拮抗劑之間的相互關系。為有效改善胚胎種植率，提高臨床妊娠率提供有力的實驗依據，為開展相關領域的藥物應用奠定基礎。但此結論樣本量較小，且是單中心臨床研究，研究結果不具有普適性，仍需進一步擴大樣本量加以證實。

參考文獻：

[1]D.Hooghe TM，Debrock S，HillJA，et al.Endometriosis and subfertility：is the relationship resolved[J].Semin Reprod Med，2003，21（2）：243-254.

[2] 胡小美，關錚等縮宮素受體在子宮腺肌癥肌層平滑肌組織中的表達與痛經的關系. 解放軍醫學院學報，2015，36（5）：451-453.

[3] Pierzynski P， Reinheimer TM.Oxytocin antagonists may improve infertility treatment[J]Fertil Steril，2007，88（1）： e19–22.

[4]別嘉，孟昱時，楊曉玲等.縮宮素受體拮抗劑在冷凍胚胎移植術中的應用;實用婦產科雜志2017，33（2）：137-140.

[5]別嘉，孟昱時，查皓等.阿托西班在體外受精-胚胎移植術中的臨床觀察;中國計劃生育學雜志2017，25（3）：193-195.

[6] 夏婷婷， 李潔， 徐慧， 等. 體外受精-胚胎移植中反復種植失敗婦女血清催產素水平初步分析. 中華臨床醫師雜志2009， 3（12）：1953-9.

[7] Ijland MM，Evers JL，Dunselman GA，et al.Endometrial wave like movements during the menstrual cycle[J]. Fertil Steril， 1996，65（4）：746-749.

[8] Ijland MM，Evers JL，Dunselman GA，et al. Subendometrial contractions in the nonpregnant uterus：an ultrasound study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1996，70（1）：23-24.