DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾注射液治療糖尿病足的療效及安全性的臨床分析

那涵 鄭林洋 姚江凌 陳東 楊健 程少文 彭磊

【摘要】目的 觀察DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾注射液治療糖尿病足的療效及安全性。 方法 收集我院2018年1月-2019年12月240例wagner分級(jí)1-3級(jí)糖尿病足患者，觀察組120例（DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾輔助治療糖尿病足組）和對(duì)照組120例（常規(guī)治療組），比較兩組糖尿病足創(chuàng)面臨床療效、愈合率、住院時(shí)間、治療費(fèi)用、不良反應(yīng)等。 結(jié)果 觀察組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z= 3.058，p<0.05）。觀察組愈合率高于對(duì)照組、住院時(shí)間短于對(duì)照組（22.97±17.41天vs 27.88±17.48天），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。兩組患者在藥物不良反應(yīng)方面差異不明顯。 結(jié)論 DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾注射液輔助治療糖尿病足臨床效果較好。

【關(guān)鍵詞】DPP-4抑制劑;前列地爾注射液; 糖尿病足

基金項(xiàng)目：海南省教育廳項(xiàng)目（Hnky2019ZD-28）;海南醫(yī)學(xué)院培育基金（HYFYPY201709）;海南醫(yī)學(xué)院培育基金（HYFYPY201918）

糖尿病是一種與人口老齡化緊密相關(guān)的慢性代謝異常的疾病。糖尿病足是糖尿病的常見并發(fā)癥，糖尿病周圍神經(jīng)病變、血管病變及感染等多種因素共同作用下使患者末梢血運(yùn)障礙及感覺功能減退，最終形成足部潰瘍。研究表明以西格列汀為代表的二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑作為一類口服降糖藥，其在分子水平上有促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用，而前列地爾脂肪乳注射液也是輔助治療糖尿病足的常用藥物，兩個(gè)藥物聯(lián)合治療糖尿病組的臨床療效及安全性數(shù)據(jù)較少。因此，我們現(xiàn)探究分析DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾脂肪乳注射液輔助治療糖尿病足的臨床療效及安全性。

1、資料與方法

1.1一般資料

選取我院2018年1月-2019年12月Wagner分級(jí)1-3級(jí)糖尿病足患者240例，觀察組和對(duì)照組各120例，其中觀察組男性67人，女性53人 男女比例1.2：1，平均年齡64.23±11.39歲;入院隨機(jī)指尖血糖12.94±6.86mmol/L。對(duì)照組男性63人 ，女性57人，男女比例1.1：1;平均年齡63.90 ±12.15歲，入院前隨機(jī)指尖血糖12.51±7.74mmol/L。兩組患者性別、年齡及入院隨機(jī)血糖無差別意義（p>0.05），具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合糖尿病足診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病足分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按《中國糖尿病足診治指南》中Wagner分級(jí)執(zhí)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肝腎功能不全者;惡性腫瘤患者;妊娠及對(duì)該藥物過敏者。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)血糖控制、抗感染、局部清創(chuàng)換藥治療。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，入院后予前列地爾注射液（北京泰德制藥.國藥準(zhǔn)字：1-10980024 規(guī)格：2ml：10ug）每天兩次20ug溶于10ml 0.9%生理鹽水中，緩慢靜脈推注;西格列汀片（Merck Sharp & Dohme （Australia） Pty Ltd.國藥準(zhǔn)字： H20090834規(guī)格：100mg），口服，每天一次。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定

統(tǒng)計(jì)兩組患者臨床治療療效，分為治愈、顯效、無效三種。無效：患者各項(xiàng)臨床癥狀均未消失，創(chuàng)面未愈合，wagne分級(jí)無改善，甚至出現(xiàn)病情加重現(xiàn)象;顯效：一定程度上緩解了患者的各項(xiàng)臨床癥狀，wagne分級(jí)較入院時(shí)下降2級(jí);治愈：患者各項(xiàng)臨床癥狀全部消失，創(chuàng)面已全部愈合。有效率 =（治愈+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用GraphPad Prism 8統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)比較;計(jì)數(shù)資料率以%表示;等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)比較，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2、 結(jié)果

2.1兩組患者臨床治療有效率的對(duì)比

觀察組患者治療有效率為90.00%（愈合15例，有效93例，無效12例），高于對(duì)照組的79.17% （愈合5例，好轉(zhuǎn)90例，無效25例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組患者治療前后指標(biāo)的對(duì)比

治療后觀察組糖化血紅蛋白的水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義p<0.05。見表2。

2.3兩組患者住院費(fèi)用及住院時(shí)間指標(biāo)的比較

兩組住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3、討論

糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，目前強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作以提高治療效果，降低截肢率與死亡率 ?研究表明主要通過以下機(jī)制使糖尿病患者的神經(jīng)、血管病變進(jìn)行性加重：1、患者長期高血糖使多元醇代謝通路活性增高，造成神經(jīng)組織對(duì)肌醇攝取減少，最終使Na+ -K+-ATP酶活性下降，細(xì)胞能量供應(yīng)不足導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水鈉潴留、變性、生理功能降低，感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。2、蛋白質(zhì)糖基化使細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)和功能受損，形成微血栓導(dǎo)致微循環(huán)障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患足創(chuàng)面血供由入院時(shí)的壞死、感染無活性壞死組織，經(jīng)清創(chuàng)、降糖、抗感染、DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾注射液治療后創(chuàng)面組織血供增加，創(chuàng)面顏色紅潤，滲血明顯、新鮮肉芽生長明顯。對(duì)照組患者經(jīng)常規(guī)清創(chuàng)、降糖、抗感染治療，創(chuàng)面新鮮肉芽生長相對(duì)緩慢，平均住院時(shí)間延長，創(chuàng)面色澤老化。研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾是一種前列腺素E1類藥物，可加速創(chuàng)面愈合是一種血管活性物質(zhì)，可增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量，擴(kuò)張血管，降低外周阻力;可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織型纖溶性物質(zhì)直接溶栓;可抑制血管平滑肌細(xì)胞的游離鈣及血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，改善微循環(huán)，使抗生素更容易到達(dá)患處發(fā)揮抗炎作用而利于感染得到控制。DPP-4抑制劑是治療糖尿病重要藥物，通過減少抑制創(chuàng)面愈合的相關(guān)酶蛋白的表達(dá)，如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），增強(qiáng)生長因子的分泌、促進(jìn)血管生成及上皮再生等，進(jìn)而有利于創(chuàng)面愈合。MMP和MMP 抑制劑（tissue inhibitors of MMP，TIMP）是創(chuàng)面愈合中重要的酶類。MMP通過破壞生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子、胰島素因子以及轉(zhuǎn)化因子β1，從而減少創(chuàng)面周圍血管生成。在慢性創(chuàng)面中 MMP 表達(dá)增加，TIMP 表達(dá)減少，二者呈負(fù)相關(guān) 。西格列汀是MMP抑制劑，使MMP對(duì)一系列細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解作用減弱，西格列汀能抑制至少80%DPP-4活性，增加活性胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）活性。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，GLP-1能減少β細(xì)胞凋亡，提高β細(xì)胞復(fù)制和再生，從而促進(jìn)胰島素的分泌，進(jìn)而降低血糖和促進(jìn)創(chuàng)面部位的愈合。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)治療后臨床有效率顯著高于對(duì)照組，兩組患者治療前后糖化血紅蛋白數(shù)值均較前下降，且觀察組更明顯。觀察組與對(duì)照組相比，患者平均住院時(shí)間縮短，且未明顯增加患者住院費(fèi)用，表明DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾注射液對(duì)糖尿病足可以促進(jìn)患者創(chuàng)面愈合，縮短患者住院時(shí)間且未增加患者住院費(fèi)用?；颊呗?lián)合應(yīng)用兩種藥物，其藥物不良反應(yīng)未形成明顯差異。

綜上所述，DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾注射液輔助治療糖尿病足能顯著增加創(chuàng)面的愈合率、控制患者病情、縮短患者住院時(shí)間、減輕患者住院費(fèi)用且安全性高。

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作者1簡介：那涵 ，性別：女，出生日期：19890114，籍貫：內(nèi)蒙古 學(xué)歷：碩士研究生 研究方向：內(nèi)分泌與代謝病學(xué) 職稱：主治醫(yī)師

通訊作者：彭磊