大容量注射劑生產中的不溶性微粒控制策略分析

楊琴　肖七琪

摘要：大容量注射劑在生產過程中，因為生產設備，生產工藝，生產流程，生產環境等方面的影響，都會使注射劑中的不溶性微粒存在超標的可能。患者如果在治療期間使用了不溶性微粒超標的藥劑，會造成肺功能產生受損，過敏等不良反應，嚴重威脅患者的生命安全。因此必須要對生產的全過程進行縝密的控制，不斷提升生產質量，最大程度的控制大容量注射劑中的不溶性微粒含量。

關鍵詞：大容量注射劑;生產;不溶性微粒;控制

【中圖分類號】R97???????????? 【文獻標識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）11--01

引言：

大容量注射劑在臨床階段非常常見，是一種經常投入使用的藥物。通常會采用靜脈滴注的形式直接進入患者的血液，從而減少注射過程中不能完全吸收的弊端，最大程度的發揮藥效。但是在大容量注射劑中，或多或少會存在一些不溶性微粒，如果不溶性微粒的含量超標會對患者的生命安全造成嚴重危害，而不溶性微粒的超標，多是因為生產過程中的問題，因此一定要結合生產實際情況，找尋其中的不足點，予以針對性的解決措施，減少不溶性微粒的產生，形成有效的控制。

一、不溶性微粒產生的原因分析

（一）生產設備因素

若生產大容量注射劑的生產設備不符合相關要求，則會極大的增加注射劑生產過程中被污染的可能性。尤其是我國現階段的大容量注射劑生產設備并沒有統一的規格，在生產工藝等方面都有巨大的差異，在大容量注射器的容器在制作過程中都有不止一種制造方式。這些都會導致不溶性微粒不受控制。

（二）生產工藝因素

在生產大容量注射劑的過程中，一部分企業會通過外購的方式購入接口，組合蓋等材料，還有一部分企業則會選擇自產的形式。這兩者方式所造成的碎屑是完全不同的，且軟包裝輸液的氣洗條件也不相同，而且因為沒有統一的標準，所以在生產注射劑的過程中的每一個環節都變成了不可控環節，從而沒有辦法有效的控制不溶性微粒的產生。

（三）生產流程因素

在大容量注射劑生產的過程中，有兩個環節是不溶性顆粒最容易超標，即藥液配置環節以及藥物灌裝環節。這這兩個環節中，藥液原料受到的污染，人員操作的不規范，藥液過濾膜過薄等原因，都會導致大容量注射劑中的不溶性微粒激增。

（四）生產環節因素

大容量注射劑的生產環境是控制不溶性顆粒的重中之重，生產環境中的溫度、濕度、微生物一旦不不符合大容量注射劑的制作需求，就會產生一系列的反應從而催生大量的不溶性微粒。這樣的現象將會直接導致大容量注射劑的不溶性微粒失去控制，從而沒有辦法保證最終成本的不溶性微粒含量。

二、不溶性微粒的控制策略

（一）改善生產環境的空氣質量

空氣是大容量注射劑在生產過程中必然會接觸的，因此空氣中的不溶性微粒的含量，將直接決定大容量注射劑中不溶性微粒的含量。因此有必要提升對生產環境空氣的管控，通過減少空氣中不溶性微粒的含量，來有效的控制大容量注射劑中的不溶性微粒含量。首先應該加大對生產環境空氣中過濾設備的投入，確保空氣過濾器可以完成生產環境整體的過濾工作，以此確保引入生產環境的空氣中，各種細菌和微粒都被有效的過濾。其次還應該增設空氣排污設備，因為隨著設備的運作，空氣勢必會出現一定的污染物，通過排污設備就可以將設備造成的污染物全部排除，從而進一步提升空氣的潔凈度。最后，還應該提高生產環境中空氣的靜壓差，這樣的措施會有效隔絕外部污染空氣進入生產環境的可能性。

（二）嚴格控制藥液原材料

藥液的原材料同樣是大容量注射劑中不溶性微粒的主要源頭，例如氯化鈉，經常會伴有一定量的氯化鈣，這些雜質如果在較高的溫度下會字形溶解，而在常溫環境下則會變成白塊，因此必須要著重進行控制。首先，在選材時一定要從正規廠商引進材料，藥液生產公司一定要細致的審核材料廠商的生產資質，確認無誤后方可引進。當原材料到位后，在使用前應該細致的完成所有原材料的檢驗工作，以此來甄別不符合制作要求的不合格材料，在正式生產前還應該進行二次監測，確保原材料的包裝完整，確認其未經使用。最后，當原材料投入生產后，要確保所有的操作全部按照GMP的規范進行。

（三）加強對藥液的過濾

藥液過濾工作，是篩除大容量注射劑總不溶性微粒的重要工作，是控制不溶性微粒的關鍵環節。因此要通過改良該環節的工作，來減少大容量注射劑中不溶性微粒的含量。首先，在濃配液過濾環節，可以選擇活性炭過濾的方式，通過活性炭，溶液中的熱原，雜質都會被有效的過濾。因此當材料配置為濃配液后，可以根據濃配液的數量加入相應的活性炭進行攪拌，使濃配液中的熱原，雜質等都可以吸附在活性炭中，最后通過鈦濾棒進行循環稀釋。其次在進入稀配液的過濾環節后，應該要選擇高密度的過濾膜，進行循環過濾，并在一個循環后，更換全新的過濾膜，直至藥物通過可見異物檢查。最后在灌裝前，應該進行以此為終端過濾，藥液在經歷了濃配液過濾以及稀配液過濾后，其實已經成為了半成品，這是要再次進行檢查，確認藥液的各項指標均合格，并將半成品通過過濾膜再次過濾之后灌裝進潔凈的輸液瓶中，之后對輸液瓶的藥液濟進行不溶性微粒檢查，若各項指標均合格，則可以正式進行灌裝。

三、結束語

大容量注射劑的誕生，是為了幫助患者更有效的解決病痛的折磨，然而不溶性微粒的存在，不僅會讓大容量注射劑的療效受到影響，更是會對患者帶來傷害，甚至影響患者的生命安全。因此作為大容量注射劑的生產者，一定要樹立正確的藥品安全意識，要在日常工作中定期對各環節進行排查，針對其中存在缺陷的地方要及時的進行彌補，以此來創造出一個高質量的大容量注射劑生產環境，從根本上解決大容量注射劑中不溶性微粒含量過高的問題，形成強有力的控制，為患者的安全用藥保駕護航。

參考文獻：

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