新生兒呼吸窘迫綜合征的防治進展

文/覃述

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是新生兒常見的肺部疾病，以肺不張及肺泡表面形成伊紅透明膜為特征，以進行性呼吸困難、吸氣三凹征、發紺、呻吟等為主要癥狀，隨著肺泡萎陷的加重而引起患兒死亡[1]。NRDS多見于早產兒，相關數據表明，胎齡＜28周的早產兒患病率可高達80%，28-34周早產兒患病率約為30%，胎齡＞34周早產兒患病率約為5%，成為世界范圍內新生兒死亡的主要原因[2]。目前NRDS的防治措施主要從產前及產后兩個方面進行干預，本文就此展開綜述。

1 產前預防

1.1 糖皮質激素

糖皮質激素最早應用于NRDS的臨床研究是在1969年，該藥進入人體后可與相關受體結合，產生多種相關性蛋白，增強磷脂酰膽堿苷酰轉移酶（CTP）的活性，促進肺表面活性物質（PS）的生成，改善癥狀。目前，糖皮質激素的產前預防用藥方案包括倍他米松、地塞米松肌內注射、靜脈注射及羊膜腔注入，藥物作用時間長，可有效促進胎兒肺成熟，同時降低新生兒呼吸系統并發癥發生率，效果確切，但在晚期早產兒中（34+0-36周+6）可增加其產后低血糖的發生風險，故臨床上多根據胎齡并結合具體情況慎重選擇用藥方案[3]。

1.2 氨溴索

既往有大量的研究表示給予孕母大劑量氨溴索進行產前預防后，可顯著降低NRDS的發生率及死亡率，其主要作用原理是增加患兒氣道內卵磷脂含量，改善肺順應性，機械通氣停止后患兒自主呼吸能力得到提高[4]。在糖皮質激素（倍他米松、地塞米松）和氨溴索產前用藥的對比研究中，發現這三種藥物NRDS發生率依次為12.50%、15.0%、5.0%，而未使用產前預防用藥組的發生率為22.5%，對比差異顯著，證實氨溴索在預防NRDS發生方面療效確切，且優于糖皮質激素[5]。

1.3 其他藥物

國外有相關報道指出PS氣管內給藥預防NRDS更為有效，但目前國內相關研究鮮有報道；另外，甲狀腺素、前列腺素、表皮生長因子、轉化生長因子等多種生長因子均參與胎肺的發育與成熟，但相關的研究還較少，聯合應用及不良反應方面均有待進一步驗證。

2 產后預防及治療

2.1 一般情況監測

針對具有NRDS高危因素的新生兒，于暖箱或輻射臺保暖，維持體溫在36.5-37.5℃之間，血氧飽和度在90%-94%之間，加強心率、血壓、呼吸監測，有條件者可行心臟彩超檢測血流動力學變化；針對出現低血壓、尿少患兒，可使用多巴胺、多巴酚丁胺改善循環，維持水、電解質平衡，每日監測動脈血氣，加強對患兒通氣與換氣情況的觀察；針對早期不能進行腸內喂養的早產兒，可予全靜脈營養，并盡早開始微量母乳喂養[≤20ml/kg·d]或初乳涂抹口腔[6-7]。

2.2 肺表面活性物質（PS）

目前PS主要包括天然和人工合成兩種，后者缺乏蛋白成分，不僅可以促進磷脂單分子層的形成、肺泡Ⅱ型上皮細胞對磷脂的攝取、PS的回收再利用，還能拮抗血清蛋白對PS的抑制，有效維持肺泡穩定性，降低病死率[8]。2007年，歐洲NRDS防治指南正式提出命名為氣管插管-肺表面活性物質-拔管治療（INSURE）技術，霍夢月[9]等通過Meta分析發現，相較于INSURE技術，低侵入性肺表面活性物質治療（LISA）技術在降低NRDS患兒出生后72h內機械通氣率、BPD發生率及氣胸發生率方面具有優勢，兩者在病死率、PS重復使用率及其他新生兒疾病發生率方面無顯著差異。上述指南推薦，NRDS患兒應使用天然PS，并在疾病早期今早使用治療性PS：持續呼吸道正壓（CPAP）通氣壓力≥6cmH2O，氧濃度分數（FiO2）＞30%、病情仍加重者應給予PS治療[10]。但目前產后PS使用的最佳時機、方法、劑量尚未得到統一，故還需作進一步的探討。

2.3 氨溴索

氨溴索是一種祛痰劑，可促進PS的生成，并具有抗炎、抗氧化作用。孫瑞雪[11]等在咖啡因治療的基礎上加用氨溴索治療NRDS，結果顯示臨床有效率可由80.00%提高至93.33%，同時患兒總吸氧時間縮短、呼吸暫停次數減少，1劑PS使用率降低，且不會增加顱內出血及BPD發生率，證實氨溴索治療NRDS有效、安全。

2.4 吸入一氧化氮（INO）

NO治療NRDS的原理為其可與鳥苷酸環化酶（GC）結合產生環鳥甘酸，具有降低肺動脈壓力、擴張肺血管的功能，對PS的產生起到調控作用；同時還能抑制肺泡巨噬細胞參與的炎癥反應，已被證實治療NRDS合并新生兒持續性肺動脈高壓（PPHN）極早產兒有效：可降低FiO2、氧合指數（OI），但不推薦用于非PPHN的極早產兒的治療[12]。

2.5 液體通氣（LV）

LV是指將液態介質通過氣管注入肺內進行氧氣和二氧化碳交換的通氣技術，可抑制炎癥細胞的聚集和活化，起到抗炎的作用；同時還能改善氧合，促進PS分泌，改善肺順應性減輕肺損傷，用于重度NRDS的治療；但同時也具有引發氣胸、低血壓、酸中毒、心律失常等并發癥發生的風險，目前在國內的研究還較少[13]。

2.6 持續呼吸道正壓通氣（CPAP）

呼吸機是治療NRDS的主要手段，可顯著降低病死率，但可引起肺損傷、BPD、早產兒視網膜病變（ROP）等并發癥的發生。隨著呼吸機技術的發展，CPAP在NRDS治療中得到有效應用，楊松媚[14]等證實在PS治療的基礎上結合CPAP治療能夠增加功能殘氣量，防止肺泡萎陷，改善患兒的通氣及換氣功能。

2.7 高頻振蕩通氣（HFOV）

HFOV是以小潮氣量、低氣道壓力、高頻震蕩產生的雙相壓力實現氣體交換的方式，其優勢在于以接近甚至小于肺部解剖死腔的小潮氣量維持小氣道的開放，避免肺泡過度充氣而發生損傷；同時還能抑制肺部炎癥反應及肺組織細胞的凋亡，減少生物傷[15]。

2.8 體外膜肺氧合（ECMO）

楊秀芳[16]等證實ECMO治療總有效率可高達75%，但同時引起的并發癥較多，如腦室內出血、無腦室擴張、肺部感染、腦室管膜下出血等。另外加上ECMO昂貴的費用限制其在臨床的應用，具體在NRDS中的療效還需做進一步的臨床試驗。

3 小結

近年來NRDS的防治取得巨大的進步，產前的預處理及產后的防治方面均出現較多的新方法，治療目的也從最初的提高患兒生存率轉變為減少并發癥，最終提高患兒的生存質量。糖皮質激素、PS、氨溴索、INO、CPAP、HFOV等均是臨床上常見的治療NRDS的方案，而LV、ECMO目前在國內的臨床試驗還較少，這為今后的研究提供了方向。