中藥凝膠貼膏的基質選擇與配比研究方法

李海濤

（北京市豐盛中醫骨傷專科醫院藥劑科 北京 100033）

凝膠貼膏劑，原稱為巴布膏劑，目前使用的2020版《中國藥典》將其稱作“凝膠貼膏”。中藥凝膠貼膏，是以水溶性高分子材料等為基質，把中藥藥粉或中藥提取物加入到適宜的基質中，混合均勻，經延壓涂布制成的外用制劑[1]。由于中藥凝膠膏劑是依靠膏體的黏附性，而黏敷在皮膚上，因此應該符合以下條件：（1）首先是基質本身不具有毒副作用，并且與藥物主要成分不會發生化學反應；（2）其次是成型的膏體應當具備適宜的保濕型和黏彈性；（3）然后是在使用過程中膏體剝離皮膚時，皮膚無殘留，并且凝膠膏劑的形狀可以保持；（4）最后就是對皮膚無刺激、無過敏反應等[2-3]。綜上所述，對中藥凝膠貼膏劑常用基質輔料要充分了解其理化性質，才能保證合理使用種類和調整基質配比。中藥凝膠貼膏的基質組成主要包括：骨架成分、黏性劑、增稠劑、填充劑、保濕劑、交聯劑和交聯調節劑、透皮促進劑、抑菌劑、濕潤劑及PH調解劑等。以上這些材料可以分為骨架材料、黏性材料、保濕材料共三部分。基質研究是中藥凝膠貼膏的關鍵，選擇好合適的基質對貼膏中主要成分的藥效保留和藥效釋放非常重要。基質總體上可以分為交聯型和非交聯型，目前研究熱點是交聯型親水性基質。現報道如下。

1.常用基質選擇

1.1 骨架材料及增稠劑

凝膠貼膏劑的骨架材料，是在基質中起骨架支撐、藥物儲存、產生黏性及增稠作用，分為天然、合成、半合成的高分子聚合物三類，主要有卡波姆、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠等，一般用量為5%～25%。

卡波姆是近年來一種新型藥物輔料，具有較強的吸濕性，是用來配制凝膠貼膏的骨架結構，推薦常用量占比為1%～3%，常見規格有934NF、940NF、941NF等。例如美國諾譽公司生產的卡波姆系列產品，在凝膠膏劑中的常用型號為940NF。

聚乙烯醇，是由聚乙酸乙烯酯經堿催化然后醇解得到的，是一種水溶性聚合物，主要用作凝膠貼膏的基質，它既可作粘著劑，增強內聚力和黏彈性，也可用作凝膠貼膏的骨架材料，承載藥物。

羧甲基纖維素鈉，吸濕性強，易分散于水中形成透明的膠體溶液。水溶液對熱不穩定，黏度隨溫度升高而降低。在凝膠貼膏劑基質中起到增稠、賦形的作用。

明膠是膠原部分水解的產物，不溶于水，但浸泡在水中時，可吸收5～10倍的水而膨脹軟化，如果加熱，則溶解成膠體，冷卻至35～40 ℃以下，成為凝膠狀。明膠通常以10%～15%的溶液形成凝膠態，具有較大的黏性。鑒于明膠對溫度的特殊敏感性，在凝膠貼膏劑處方中的用量比例不能太大，一般用量1%～15%。當凝膠貼膏膏體中含有大量明膠時，容易出現爛膏現象。

阿拉伯膠，具有高分子電解質特性，由于其屬于高濃低粘性膠體，在凝膠貼膏劑中作為增粘劑一般不推薦大量使用，以免影響膏體的黏附性。

1.2 黏性劑

目前凝膠膏最常用的高強度黏性劑是聚丙烯酸鈉及其鈉鹽。

聚丙烯酸鈉是一類高分子化合物，吸濕力極強，易溶于水，易形成極黏稠的透明液體，不溶于乙醇等有機溶劑。聚丙烯酸鈉的黏性巨大，是基質產生黏性的主要原因。有關學者進行的關于水溶性高分子基質的實驗證明，聚丙烯酸鈉的含量，會嚴重影響凝膠貼膏劑的剝離強度[4]。交聯聚丙烯酸鈉是樹脂聚合物，不溶于水，但它具有高吸水性，其吸水機理與本身的聚電解質性質有關，它是凝膠貼膏劑的主要基質材料，常用量占比在6%左右。

1.3 保濕劑

保濕劑的作用是延緩凝膠貼膏劑失去水份，溶解或分散活性成分，一般用量在30%～80%之間。隨著保濕劑的用量增加，制劑失水性能變緩，黏性的維持時間延長，因此在凝膠貼膏劑制備時，常加入一定量的保濕劑，使貼膏具有良好的保濕性，從而防止基質中的水分揮發，使含水量在制劑儲藏和使用中保持恒定。

甘油，對許多藥物有較大的溶解性，因此常作為保濕劑使用，而且甘油的用量可以影響到基質的柔韌性和初粘力，因此要掌握好其用量，防止一味追求保濕效果而降低了制劑的黏附力。山梨醇具有良好的保濕性能，可以保持水分，防止干燥，并可用作甘油的代用品。

1.4 交聯劑和交聯調節劑

交聯劑的種類也分為天然材料、半合成、合成材料，例如京尼平、茶多酚、氫氧化鋁、甘羥鋁、聚丙烯樹脂等，他們的作用在于使交聯型的凝膠貼膏具有微觀的立體結果，提高制劑的穩定性和黏弾性，一般用量為0.1%～1.4%。交聯劑的含量越低，導致交聯密度變低，從而基質的內聚度也變低，黏性變大；反之交聯劑含量越高，導致交聯密度變高，因而基質的內聚度也變高，但粘性會變低，而且交聯的反應速度也會變快。

1.5 透皮促進劑

透皮促進劑，通過溶解皮膚角質層的類脂成分使角質層軟化，增強通透性，使藥物透皮吸收率增加，達到局部或全身藥物濃度分布的作用。目前凝膠貼膏的透皮促進劑種類眾多，都各自有優缺點，常用的有月桂氮卓酮（氮酮）、薄荷醇等，一般用量為1%～5%。

月桂氮卓酮也簡稱為氮酮，是目前透皮促進劑中應用最多、效果最好的，它是一種非極性的促滲劑，對皮膚沒有刺激性，可以顯著提高親水性和疏水性化合物透皮吸收率，有強大的促進滲透作用，能夠充分滿足中藥制劑有效成分多且復雜的用藥特點，最佳促滲作用的濃度通常為2%～6%。同時氮酮的毒性極低，外用極少產生不良反應，廣泛用于配制多種外用劑型。但需要注意的是，氮酮不可與強酸或凡士林配伍，強酸可以使其分解，而凡士林與其有較強的親和性，從而減弱其促滲作用。

薄荷醇被美國FDA公認為最安全的藥物，尤其對親脂性藥物的透皮吸收促進作用更強，效果與氮酮類似，同時還有輔助清涼、止痛的作用。

1.6 其他材料

凝膠貼膏基質組成中，還含有無機填充劑，常用的有高嶺土、碳酸鈣、微分硅膠等，用于賦形改善載藥性和可塑性，使貼膏黏性、內聚力等達到要求，一般用量為0～20%。同時由于凝膠貼膏中含有大量的水分，為防止微生物污染和制劑變質，也常加入適量的抑菌劑，例如桂皮醛、苯甲苯甲酸、尼泊金酯等。

2.中藥凝膠貼膏劑的基質配比方法

中藥凝膠貼膏劑采用的基質輔料種類繁多，普通的單因素考察并不能從各方面對制劑的影響進行分析。因此，目前相關研究多在預實驗基礎上，選出對基質影響大的因素，單因素水平考察，然后利用正交設計法或均勻設計法的實驗方法研究確定基質處方，或者利用星點效應面法等，以綜合感官、初粘力、持粘力、剝離強度等客觀指標為考察指標，通過軟件統計分析得出回歸方程，確定基質的最佳組合，明確基質對各項質量因素的影響范圍，對驗證試驗進行分析預判。

2.1 正交設計法

正交設計法是采用局部試驗替代全面實驗的方法，挑出具有典型代表性的點來進行試驗，優點是可以減少試驗次數，試驗數據整齊均勻，可以直觀分析，它是目前優化基質的常用方法。因此在使用正交設計法時，優化基質時應留出交互作用列，以便得到良好的優化效果。

薛彩紅等[5]利用正交實驗法，以聚乙丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甘羥鋁等用量和比例為影響因素，以剝離強度、皮膚黏附性等為指標，確定了壯藥六味凝膠貼膏的基質配比組成，最佳配方為聚乙丙烯酸鈉：壓敏膠：羧甲基纖維素鈉：明膠：甘羥鋁：甘油 = 0.5:1.1:0.4:0.1:0.3:3.0。

李詩滔等[6]利用正交試驗設計，以西黃芪膠、聚丙烯酸鈉、高嶺土、甘油的用量和比例為影響因素，以初粘力、剝離強度、感官評分等為指標，確定了一種凝膠貼膏的基質配方，最佳配方為西黃芪膠：聚丙烯酸鈉：高嶺土：甘油 = 3:2:3:3。

2.2 均勻設計法

均勻設計法是以均勻性為出發點，不考慮試驗點的可比性，優點是試驗次數少，適合多因素多水平的試驗。使用均勻設計法得到基質最佳比例后，可在此基礎上優化得到更準確的結果。

蘇松柏[7]采用均勻設計法，以聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、甘油、浸膏等為影響因素，以感官評分、初粘力、持粘力為指標，優化梔龍凝膠貼膏的基質配方，結果確定最佳配比為聚丙烯酸鈉：依地酸二鈉：甘羥鋁：酒石酸：甘油：聚丙烯酸鈉衍生物：浸膏 = 6.543:0.12:0.06:1.1:27.546:29.979:25.909。

王璐璐[8]采用均勻設計法，以聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甘羥鋁、甘油等的用量為影響因素，以性狀、持黏力、剝離強度等為指標，優化桂芍凝膠貼膏的基質配方，結果確定了最佳配比為聚丙烯酸鈉：聚乙烯吡咯烷酮：甘羥鋁：EDTA-2Na：酒石酸：甘油：浸膏 = 8:1:0.25:0.07:0.15:25:20。

2.3 星點效應面法

星點效應面法常用來進行工藝參數的優化，對因素水平的各種組合有廣闊的適用性，優點在于取值多，范圍大，結果得到的數值與實際偏差較少，分析的準確率高，其回歸方程和實際結果有很好的擬合性。使用星點效應面法設計實驗時，可以通過預試驗確定合適的基質比例。

趙立建[9]利用星點設計效應面法，在單因素基礎上，以聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、水、藥膏等基質用量為影響因素，以黏附性、皮膚追隨性等為綜合評分指標，優化活血巴布膏的基質配方，最終得到基質配方為聚丙烯酸鈉：聚乙烯醇：甘油：甘羥鋁：聚維酮：微粉硅膠：水：藥膏 = 4.7:0.5:29.2:0.5:3:4:22.4:12.9。

姜旭[10]采用星點設計效應面法，在單因素基礎上，以聚丙烯酸鈉、甘油、甘羥鋁等基質用量為影響因素，以黏附性、感官綜合評分等為指標，優化青風藤凝膠貼膏的基質配比，最終得到基質配比為聚丙烯酸鈉：甘油：甘羥鋁：酒石酸：EDTA-2Na：藥物提取液：= 4.69:40:0.3:0.17:0.2:20。

3.小結

綜上所述，目前中藥凝膠貼膏的發展存在著一些阻礙因素，例如貼膏膏體粘性不夠，與皮膚密著性不好，貼敷時容易從皮膚脫落；貼膏產品穩定性差，歷經長時間存放后，膏體由于失水而導致硬化等，這些問題都沒有得到徹底解決。尤其是基質的種類選擇、制備工藝的改進、中藥多種復雜的成分、透皮促進劑的選擇及制劑的質量控制等方面，仍是各大藥企的研究重點。未來隨著中藥凝膠貼膏研究的不斷深入，基質輔料品種的不斷更迭以及新技術的使用，許多問題會將得到改善，制劑質量也會有很大提高。