線粒體功能調節在中醫藥治療2型糖尿病中的應用

黃開顏

（廣州中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科 廣東 廣州 510405）

2型糖尿病已經成為繼心血管疾病及腫瘤之后的第三大疾病，其急慢性并發癥的致死致殘率已成為世界面臨的難題。其實質上是以糖代謝為主的三大營養物質代謝發生障礙。三大營養物質代謝異常，導致機體總的能量不足，各組織和器官的功能出現障礙。而三大物質代謝的主要場所為線粒體，能量生成的關鍵步驟有還原當量的生成、線粒體呼吸鏈的傳遞、質子濃度梯度的形成。本文試圖梳理線粒體功能障礙對糖代謝各個方面的影響，對目前中醫藥通過改善線粒體功能對糖代謝的影響。現將綜述報道如下。

1.線粒體簡述

線粒體是真核細胞生物中特有的雙層膜細胞器，其內膜向內折疊形成嵴，大大增加了表面積。電子傳遞鏈及氧化磷酸化的酶都位于內膜上。外膜含有許多孔蛋白，允許分子量等于或小于5 000的分子通過，故膜間隙的內容物成分都可以進入膜間隙。而內膜對通過的分子有高度的選擇性。碳水化合物、脂肪和氨基酸等食物經無氧酵解及三羧酸循環氧化后產生的能量，都儲存于NADH或FADH2中，再由其把高能電子提供給電子傳遞鏈的復合物Ⅰ或復合物Ⅱ，再經泛醌把高能電子傳給細胞色素C氧化酶（復合物Ⅳ），最后傳給終末電子受體O2，生產CO2和H2O。電子傳遞的過程中，復合物Ⅰ、復合物Ⅲ和復合物Ⅳ將質子從基質側泵到膜間隙，形成膜內外的質子梯度，轉而驅動ATP合成酶合成ATP。這種電子傳遞與質子移動耦聯機制稱之為氧化磷酸化。單靠糖酵解，每個葡萄糖分子僅能產生2個ATP；而經過氧化磷酸化后，一分子葡萄糖能產生28～32個ATP。故機體大部分能量都是由線粒體產生的[1]。

2.氧化應激與能量應激

線粒體在產生ATP的同時，也產生不同數量的超氧自由基。呼吸鏈的底物端（泛醌區）和氧端（細胞色素C）都有電子泄露現象。呼吸鏈漏出的電子沒有參加合成ATP，底物端泄露的電子生成了O2-，進而被超氧歧化酶還原成H2O2，氧端泄露的電子把H2O2還原成H2O，質子也在能量代謝和超氧自由基代謝之間進行分配，部分質子不通過ATP合成酶直接泄漏，參加超氧自由基代謝[2]。線粒體的能量丟失除了呼吸鏈發生電子漏和內膜發生質子外，還有一種情況是，電子傳遞及質子泵脫耦聯，也就是電子傳遞的能量無法合成ATP，形成一種“發動機的空轉”，其原因可能是是質子泵出阻力增高，例如內膜兩次電位差ΔμH增高或質子泵功能下降[3]。

生理狀態下有一定濃度的超氧自由基的存在，可以增加細胞抗氧化的能力，但超氧自由基濃度升高，對細胞產生氧化應激，容易損傷線粒體內膜及線粒體DNA。維護線粒體內膜需要能量，而隨著細胞內能量生產總量的下降，維護線粒體的能量占的比例越來越多，細胞將沒有足夠能量去維持其他必須的活動，產生能量應激。突變了的線粒體DNA，產生的新的線粒體在功能上存在障礙，更加難以合成足夠ATP，能量應激進一步加重。氧化應激和能量應激，最終導致細胞的凋亡。

3.線粒體功能障礙與2型糖尿病

2型糖尿病是以β細胞功能逐漸下降，肝細胞、骨骼肌細胞及脂肪細胞胰島素抵抗為基本病理的綜合征。科學研究已提示大量線粒體功能障礙與2型糖尿病相關的證據：

3.1 線粒體功能障礙對胰島β細胞的影響

李瑞凱等[4]發現當線粒體功能障礙時，三羧酸循環產生NADH或FADH2的減少，從而產生ATP減少。胰島β細胞內的ATP/ADP的比例下降，則會抑制ATP依賴的K+通道關閉，從而導致胰島素分泌減少。Bonnard C[5]等發現線粒體功能障礙時，脂肪酸氧化磷酸化作用下降，細胞內脂肪酸增多，抑制胰島素受體-1酪氨酸的磷酸化，使胰島素受體底物和PI3-K的胰島素信號傳導通受抑制，導致胰島素抵抗的產生。

3.2 線粒體功能障礙對骨骼肌的影響

張宏[6]等觀察T2DM患者骨骼肌細胞超微結構發現，線粒體形態結構破壞，鈣粒減少，嵴走向紊亂、模糊或消失，內外膜結構降解。于雪穎[7]等提出T2DM患者及IR者骨骼肌中氧化磷酸化基因的表達下降，且伴隨線粒體的形態異常。Koves[8]等提出，骨骼肌線粒體“代謝超載”可導致IR，在高脂飲食誘導的糖尿病模型中，單位線粒體的β氧化被迫增加，線粒體產生對脂肪酸轉移的抑制，作為一種對線粒體超載的保護手段，結果是故大量的脂肪酸氧化不完全。

3.3 線粒體功能障礙對脂肪細胞的影響

線粒體脂肪酸氧化能力缺陷可導致甘油二酯的積累，產生內質網應激，增加脂肪細胞炎癥，同時也造成脂質在脂肪細胞的堆積，并且增加了血液中游離脂肪酸的濃度[7]。

3.4 線粒體功能障礙對肝臟的影響

肝細胞對循環中游離脂肪酸攝取增加，導致線粒體超負荷，隨后引起肝細胞內的脂肪酸的累積，以促進肝細胞脂肪變性[7]。肝臟脂肪酸增加導致酮體的增加，誘導了CYP2E1的表達，升高的CYP2E1能產生活性氧，進一步損害線粒體功能，形成惡性循環[9]。

4.中醫藥通過調節線粒體功能改善糖代謝

4.1 中醫藥改善線粒體形態

王曉華等[10]發現丹參與黃芪合用治療糖尿病腎病，可以一定程度恢復線粒體結構。張婧怡[11]對雄性Zucker糖尿病肥胖大鼠進行電針治療，其結果能夠調控線粒體動力學相關蛋白，增加線粒體融合、減少線粒體分裂，減少線粒體形態結構和功能的損傷。

4.2 中醫藥減少線粒體氧化應激

展平[12]對C57BL／6J小鼠進行高脂飼料干預誘導IR模型，用姜黃素治療，發現能緩解細胞線粒體氧化應激作用，保護線粒體功能；并且能通過抑制鈣超載，保護鈣依賴性蛋白激酶活性，從而保護了葡萄糖轉運蛋白的細胞膜轉位。鞠霖杰[13]通過對小鼠β細胞株MIN6細胞的研究表明，紅景天苷通過抑制NOX-2活性降低活性氧的生成，恢復受損的線粒體膜電位。

4.3 中醫藥增加線粒體ATP合成

王會玲等[14]發現小檗堿可增加骨骼肌線粒體細胞色素氧化酶活性，提高線粒體生產ATP的速率，從而增加骨骼肌對葡萄糖的利用。

4.4 中醫藥減少胰島β細胞凋亡

龐曉英[15]對糖尿病大鼠進行針刺或皮內針治療，可抑制大鼠的促凋亡蛋白Bax，保護抗凋亡蛋白Bcl-2，減少線粒體細胞色素C的泄露，抑制caspase3和caspase9的激活，從而減少了胰島β細胞的凋亡。田環環[16]對糖尿病大鼠電針胰俞穴、脾俞穴及腎俞穴，發現電針治療可抑制線粒體凋亡途徑中促凋亡因子BIM和caspase3的活化，減少胰島β細胞凋亡。

5.展望

綜上所述，線粒體功能障礙，與2型糖尿病有密切關系。中醫藥可以保護線粒體形態及功能，減少氧化應激，減少線粒體途徑導致的β細胞凋亡，增加肝細胞及骨骼肌對葡萄糖的利用，從而改善糖代謝。今后可以把線粒體能量學作為治療2型糖尿病的切入點，進一步研究其機理。目前只是基于臨床應用經驗，單獨驗證某個方藥對線粒體的影響，未形成理論體系。目前的研究也更多是氧化應激，而對能量生產探討比較少。我們應該進一步探討，中藥的泄熱、化濁、活血等“瀉”法，是否對應著減少氧化應激？中藥的補陽、補陰等“補”法，可否能促進線粒體ATP的合成？運用中醫藥從線粒體角度治療2型糖尿病，將是中西醫結合科學值得深挖的研究領域。