臨床藥師全程參與一例耐藥肺炎鏈球菌感染患兒的治療實踐

文/樊興華，楊繼紅

本次研究為一例耐藥肺炎鏈球菌感染患兒的藥物治療方案提供參考。

1 病例資料

1.1 臨床資料

患兒，男，3歲，體重12kg，2019年6月15日因受涼后出現咳嗽，為陣發性串咳，伴流涕，無發熱，家長自行予口服藥物治療無好轉。6月28日，患兒出現發熱，最高體溫40℃，伴頭暈、頭痛及噴射性嘔吐，抽搐10余次，發病期間有意識不清、胡言亂語及行為異常等表現，就診于私立診所及當地縣醫院輸液治療（不詳）仍無好轉。7月1日，患兒病情加劇，呼吸急促（50次/min），伴呻吟，三凹征（+），心率145次/min，氧飽和80%（鼻導管吸氧下），雙肺可聞及中濕性啰音，遂就診于貴州醫科大學第三附屬醫院，診斷為“膿毒癥、化膿性腦膜炎、支氣管肺炎”，先后予注射用頭孢噻肟、注射用萬古霉素、注射用哌拉西林他唑巴坦等治療16天，期間患兒體溫平穩13天，后因體溫反復于2019年7月17日就診于貴州醫科大學附屬醫院。

1.2 入院體檢

咳嗽，體溫37.5℃，心率130次/min，呼吸26次/min，血壓116/74mmHg，余無特殊。

1.3 輔助檢查

貴州醫科大學第三附屬醫院

血常規（7月1日）：WBC 12.73×109/L，NEUT 11.01×109/L。

PCT（7月1日）：6.19ng/mL。

CRP（7月1日）：200.41mg/L。

腦脊液常規（7月1日）：顏色淡黃，透明度渾濁，潘氏試驗（+），細胞總數160×106/L，白細胞計數53×106/L。

腦脊液生化（7月1日）：葡萄糖 0.01mmol/L，氯113.3 mmol/L，腦脊液蛋白 1490mg/L。

胸部CT（7月1日）：考慮支氣管肺炎，縱隔淋巴結鈣化。

腦脊液培養、血培養、痰培養（7月4日）：肺炎鏈球菌，青霉素、頭孢噻肟耐藥，萬古霉素、哌拉西林他唑巴坦、利福平敏感。

血常規（7月17日）：WBC 11.5×109/L，NEUT 9.92×109/L。

PCT（7月17日）：0.64ng/ml。

CRP（7月17日）：117.17mg/L。

腦脊液常規（7月17日）：顏色淡黃，透明度微渾，蛋白（+），紅細胞1000×109/L，白細胞計數 337×109/L。

腦脊液生化（7月17日）：葡萄糖 2.939mmol/L，氯125.06 mmol/L，腦脊液蛋白 328mg/L。

胸部CT（7.17）：未見明顯異常。

頭顱MR（7.17）：未見明顯異常。

1.4 入院診斷

（1）化膿性腦膜炎；（2）支氣管肺炎。

2 治療過程

患兒院外腦脊液、血及痰培養均找到肺炎鏈球菌，7月17日入科后，醫生針對性地給予注射用鹽酸萬古霉素0.1g ivgtt q6h抗感染治療，同時予止咳祛痰對癥處理。

7月21日，患兒發熱控制不佳，最高體溫39.2℃，熱峰較前略升高，醫生加用注射用美羅培南0.48g ivgtt q6h聯合抗感染。

7月23日，美羅培南聯合萬古霉素抗感染治療已有3日，患兒仍有發熱，最高體溫39.2℃，熱峰及發熱頻次未見緩解，并出現嗜睡、呼之不應癥狀，監測心率140次/min，呼吸40次/min，血壓100/54mmHg，復查血常規示WBC 12.95×109/L，NEUT 8.33×109/L，CRP 106.9mg/L，PCT 0.29ng/ml，感染控制不佳，結合患兒臨床表現，考慮有加重趨勢。因入院期間復查痰培養、血培養、腦脊液培養均陰性，在醫生沒有更多治療選擇的情況下，臨床藥師通過查看患兒并詢問病史，同時了解患兒院內外治療情況后，正式介入了該案例的治療，并分析到：導致患兒病情反復的主要原因是院外抗肺炎鏈球菌的有效治療療程不足，而患兒入科后感染控制不佳的原因主要在于我院抗肺炎鏈球菌藥物給予存在問題，即萬古霉素的給藥劑量不足，若針對以上兩點進行調整后患兒病情仍未控制，可能需要考慮患兒是否為腰椎穿刺術后繼發特殊病原菌感染。臨床藥師最終提出兩個治療方案供醫生選擇：（1）調整萬古霉素劑量為0.18g（15mg/kg） ivgtt q6h，并監測血藥濃度15-20mg/L，必要時加利福平聯合抗感染。但因我院每周只能開展2次萬古霉素血藥濃度監測，該患者從劑量調整至復查血藥濃度并獲取結果需4-5天，期間不能及時和精準評估治療療效及不良反應發生情況。（2）因利奈唑胺的血腦屏障透過率較萬古霉素高[1]，當前可停用萬古霉素，換用利奈唑胺注射液10mg/kg ivgtt q8h。醫生最終采納第二種方案。

7月25日，患兒發熱控制仍不理想，最高體溫39.3℃，復查腦脊液常規示透明度清晰，蛋白（+），無紅細胞，白細胞計數 240×106/L，單個核細胞69%，多個核細胞31%。腦脊液生化示葡萄糖 2.38mmol/L，氯123.72 mmol/L，腦脊液蛋白335mg/L。患兒當前感染控制不佳，加之患兒家庭經濟狀況較差，隨時都有放棄治療的可能，科室為此展開了科內討論，討論會上部分醫生提出鞘內給予萬古霉素治療，臨床藥師分別從指南推薦、作用機制、經濟因素及可能發生相互作用的角度分別進行闡述，最終提出：加用利福平0.12g po q12h聯合抗感染，并注意監護患兒肝功能、感染指標及服藥后可能出現的臨床癥狀。醫生予以采納。

7月26日，患兒發熱控制良好，最高體溫38℃，體溫高峰及發熱頻次較前明顯好轉，復查血常規示WBC 5.22×109/L，CRP 48.04mg/L，PCT 0.17ng/ml。

7月30日，患兒體溫完全恢復正常，復查血常規、PCT均恢復正常，CRP 14.38mg/L，考慮利福平長期使用易誘導耐藥，故臨床藥師建議于8月1日停用利福平，同時為減少長期使用美羅培南導致二重感染的發生，8月6日復查腦脊液常規示透明度清晰，蛋白（+），無紅細胞，白細胞計數 50×106/L，單個核細胞80%，多個核細胞20%。腦脊液生化示葡萄糖 2.31mmol/L，氯126.74 mmol/L，腦脊液蛋白 509mg/L。血常規、CRP及PCT均正常。臨床藥師再次建議停用注射用美羅培南，換用注射用頭孢曲松0.6g ivgtt q12h聯合利奈唑胺注射液抗感染治療。

8月12日，患者持續無發熱，生命體征平穩，一般情況恢復可，復查腦脊液常規生化恢復正常，準予出院。

3 用藥分析及討論

3.1 患兒院外病情反復及初始抗感染治療失敗的原因分析

肺炎鏈球菌是3月齡以上兒童細菌性腦膜炎最常見的病原菌，也是兒童血流感染、社區獲得性肺炎、膿胸、急性中耳炎、鼻竇炎的常見病原菌，偶爾也會引起蜂窩織炎、化膿性關節炎、骨髓炎、心內膜炎、心包炎、腹膜炎等。目前相關指南[1-3]針對肺炎鏈球菌感染尤其是合并顱內感染時的治療已有推薦，在獲得藥敏結果的支持下，對于青霉素及第三代頭孢菌素均耐藥的肺炎鏈球菌，標準治療方案包括：頭孢曲松或頭孢噻肟+萬古霉素（酌情加利福平）、利福平+萬古霉素、頭孢曲松或頭孢噻肟+利福平，必要時可予萬古霉素+莫西沙星、利奈唑胺作為替代治療。療程方面，合并顱內感染時，抗菌藥物療程一般為10-14天，但起病后有效抗感染治療時間、病情輕重、有無并發癥等影響療程，停藥指征為腦膜炎癥狀消失、退熱1周以上，病原學檢查陰性，外周血和腦脊液檢查基本正常。

本例患兒院外曾予注射用頭孢噻肟聯合注射用鹽酸萬古霉素抗感染治療3天，體溫控制良好，由于腦脊液、血、痰三種標本均找到肺炎鏈球菌，醫生根據藥敏結果調整為注射用鹽酸萬古霉素+注射用哌拉西林他唑巴坦聯合抗感染，因注射用哌拉西林他唑巴坦對肺炎鏈球菌抗菌作用較弱[4]，導致患兒院外針對肺炎鏈球菌的有效治療減弱，同時因未能及時復查腦脊液常規生化，在腦脊液恢復尚不確定時停用萬古霉素，導致有效治療療程不足，這是患兒院外病情反復的最大原因。

患兒入科后，醫生予注射用鹽酸萬古霉素0.1g ivgtt q6h抗感染治療，萬古霉素用量約為33mg/kg/d，根據《兒童肺炎鏈球菌性疾病診治與防控建議》[5]，當合并顱內感染時，推薦萬古霉素用量為60mg/kg/d，且需要監測血藥谷濃度15-20mg/L，正是因為入科時給予的萬古霉素劑量偏低，最終監測患兒萬古霉素血藥濃度僅為6.2mg/L。

綜上，院外抗肺炎鏈球菌有效治療療程不足及入科時萬古霉素的非足量給藥導致患兒此次病情的反復和初始抗感染治療的失敗。

3.2 利奈唑胺和利福平的聯合使用

對于大多數耐藥菌，不同作用機制的抗菌藥物聯合使用在臨床上越來越被推廣，而利福平不僅對結核分枝桿菌具有良好的抗菌活性，對于MRSA、肺炎鏈球菌等亦具有較好抗菌作用，故在相關指南中[5-6]常推薦與萬古霉素聯合使用，但與利奈唑胺的聯用未予明確。參考利奈唑胺注射液藥品說明書[7]，當利福平與利奈唑胺聯合使用時，利奈唑胺的Cmax和AUC9-12均有降低，其推測可能與肝藥酶誘導有關，故有學者[8]建議通過監測利奈唑胺的藥物濃度以達到有效治療，但由于利奈唑胺代謝途徑仍沒有完全明確，故這一相互作用的臨床意義也不明。Di Paolo A等[9]認為，利奈唑胺很少經過肝臟代謝，所以與其他藥物發生相互作用的危險性是可以被排除的，在體外試驗和動物模型研究中，利奈唑胺聯合利福平可體現出治療的有效性[10]。本例患兒調整為利奈唑胺注射液0.12g ivgtt q8h聯合治療后，監測體溫未見明顯好轉，復查腦脊液常規生化好轉不明顯，經臨床藥師建議后，加用利福平0.12g po q12h聯合抗感染，患者轉歸良好，最終治愈出院。

4 結語

通過臨床實踐，臨床藥師以積極的態度參與到該患者的抗感染藥物治療過程中，并結合患兒的實驗室指標、院內外治療情況及藥物相互作用的分析制定詳細的抗感染治療方案及藥學監護計劃，充分保證了患者用藥的安全性、有效性和經濟性。