前庭康復對前庭偏頭痛患者大腦自發性神經活動影響的靜息態功能磁共振研究

秦新，胡曉飛，陳杰，王清鎮，劉赫，王堯，羅為，李光建，王健

作者單位：1.陸軍軍醫大學第一附屬醫院放射科，重慶 400038；2.貴州省興義市人民醫院醫學影像科，興義 562400；3.陸軍軍醫大學第一附屬醫院神經內科，重慶 400038

前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)是指以眩暈和偏頭痛為主要癥狀的一種疾病，表現為伴有偏頭痛癥狀的自發性或位置性眩暈[1]。1999年，Dieterich等[2]首次提出使用“前庭性偏頭痛”這一術語來診斷反復眩暈伴偏頭痛的患者。VM是一種很常見的疾病，好發于女性，是導致眩暈的常見原因之一。有研究顯示40～50歲的女性中患病率高達5%，在偏頭痛患者中，VM患者比率更是高達10.3%～21%[3-4]。同時，VM患者通常伴有焦慮、抑郁等心理問題，嚴重影響患者生活質量。

前庭康復(vestibular rehabilitation，VR)訓練是一種物理治療方法，采用非藥物、非創傷性、具有高度專業化設計的訓練對前庭疾病患者進行治療，能夠有效緩解眩暈或頭痛等不適癥狀，對于前庭性偏頭痛、梅尼埃病、良性陣發性位置性眩暈等前庭疾患均有治療意義[5]。前庭康復訓練的主要機制是前庭適應和前庭代償[6]，是一個復雜的神經化學反應過程。目前，VR訓練對VM患者產生影響的腦區及其對腦區的作用機制尚不清楚。

靜息態功能磁共振成像(resting state-function magnetic resonance imaging，rs-fMRI)是近年來研究腦功能常用的方法，可以檢測人腦靜息狀態下大腦神經元局部活動強度，反映大腦靜息狀態下功能的異常[7]。目前關于VR訓練治療VM患者的rs-fMRI的研究較少[8]，大多數是基于形態學的研究來比較VM患者與正常對照灰質體積的改變[9-11]。本研究應用rs-fMRI技術，使用低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)指標對VM患者1個月VR訓練治療后腦功能活動的變化進行研究，探索VR訓練對VM患者腦功能活動變化的影響，初步揭示VR訓練治療VM的神經作用機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象

招 募2017年10月至2018年10月，在 陸軍軍醫大學第一附屬醫院治療的14例診斷為VM患者，VM的診斷主要依據前庭性偏頭痛診療多學科專家共識(2019版)[12]。所有患者均為右利手，就診時主訴為頭暈或眩暈，所有患者均為首次診斷VM，沒有采取任何藥物治療。所有被試均在1個月的VR訓練前后行功能磁共振檢查。本研究為前瞻性研究，經陸軍軍醫大學第一附屬醫院倫理委員會批準(批件號：KY2021124)，所有患者均簽署知情同意書。

進行MRI檢查前評估所有患者生命體征，包括神經系統檢查。所有被試在掃描前24 h內沒有眩暈發作。如果在這個時間段內發作，將重新預約時間進行掃描。VR訓練是由2名治療師進行，他們對受試者進行評估，并拍攝視頻來指導患者在家里進行訓練。所有被試訓練期間同時記錄一份訓練情況表，康復師根據他們的依從情況進行適當的加練。采用標準化問卷采集患者的臨床特征和人口統計學信息。臨床特征包括眩暈障礙量表(Dizziness Handicap Inventory，DHI)，用于評價前庭功能；漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)，用來評價抑郁癥狀的嚴重程度；漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)，用來評估焦慮癥狀的嚴重程度。VR訓練過程參閱筆者之前的研究[8]。

排除標準：(1)過去6個月內參加過VR訓練；(2)有腦血管病史；(3)既往有神經或精神疾病(包括癲癇、認知障礙、前庭疾病、前庭神經炎、繼發性軀體眩暈等)；(4)MRI檢查禁忌證(如嚴重抑郁或幽閉恐懼癥、體內金屬植入物等)。所有VM訓練患者允許服用預防和急性疼痛藥物[13]。1個月的VR訓練期間，未服用新藥或進行其他物理治療。

1.2 磁共振掃描

使用西門子3.0 T磁共振掃描儀，掃描過程中囑咐患者保持清醒狀態。掃描常規序列包括T1WI、T2WI及T2-FLAIR序列，用來排除顱內病變。全腦靜息態數據采集使用梯度回波平面成像(echo planar imaging，EPI)序列，參數如下：掃描層數36，層厚4 mm，無層間距。重復時間(repetition time，TR)2000 ms，回波時間(echo time，TE)30 ms，翻轉角(flip angle，FA)90°，視野(field of view，FOV)192 mm×192 mm，矩 陣(matrix)64×64，共 采 集240個時間點。矢狀位的3D T1結構相采集使用快速梯度回波序列(gradient recalled echo，GRE)序列，參數如下：掃描層數176，層厚1 mm，無層間距。TR 1600 ms，TE 2.6 ms，FA為9°，FOV 256 mm×256 mm，矩陣256×256。

1.3 數據分析

使用SPM 8.0及DPABI軟件對3D-T1WI及靜息態數據進行處理及統計分析。處理過程如下：去除前10個時間點，進行時間及空間校正，剔除頭動較大被試(平動≥1.5 mm，角動≥1.5°)，將靜息態數據配準到蒙特利爾神經研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)的標準腦空間，去除噪聲，標準化到自動標記解剖(automated anatomical labeling，AAL)模板，以3 mm×3 mm×3 mm分辨率重采樣，然后采用半帶寬(the full width at half maximum，FWHM)為6的高斯平滑核進行平滑處理，之后進行去線性漂移(detrend)處理，最后去除頭動、全腦、白質及腦脊液的平均信號等協變量，將其進行簡單線性回歸，以排除它們對結果的影響。上述步驟完成后進行濾波(0.01～0.08 Hz)處理得到全腦ALFF結果。使用DPABI軟件對結果進行統計學分析(配對t檢驗，GRF校正，P＜0.05)，組間比較以頭動作為協變量，最后顯示結果。隨后提取有統計學意義改變的腦區的ALFF值。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對被試者一般臨床資料及相關臨床量表評分進行統計學分析，計量資料用±s表示，并將臨床相關量表評分分值與提取的有統計學意義改變的腦區的ALFF值進行相關性分析，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 被試者基本臨床資料

14例被 試VM患者，女9例，男5例，女性 年齡(42.22±12.82)歲，男性年齡(46.80±9.63)歲。偏頭痛和眩暈發病的年齡分別為(20.21±8.11)歲和(22.14±10.08)歲。有8(57%)例患者報告眩暈發作總是與偏頭痛相關，有6(43%)例患者偶爾發生；大多數患者表現為自發性眩暈(86%)，其次是頭部運動引起的眩暈(29%)。眩暈發作頻率為每月1～6 d[(2.86±2.18)d/月]。眩暈發作持續時間為5 min至24 h。

表1總結了受試者基線和1個月后的臨床相關評分結果，包括DHI、HAMA、HAMD評分。結果表明，與VR訓練治療前比較，治療后的DHI評分及HAMA評分顯著降低，差異具有統計學意義(P＜0.05)。但訓練前后HAMD評分較治療前無明顯變化，差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 前庭性偏頭痛(VM)患者前庭康復(VR)前后臨床評分(14例)Tab.1 The clinical assessment of VM patients before and after VR(n=14)

2.2 功能磁共振數據分析及相關性分析

與VR治療前比較，治療后VM患者右側部分額葉及島葉ALFF值明顯降低，差異具有統計學意義(GRF校正：P＜0.001，表2；圖1)。此外，相關性分析顯示，經過VR治療后的VM患者DHI評分與右側島葉ALFF值呈正相關(r=0.549，P＜0.05，未校正；圖2)。VM患者的其他臨床特征與右側島葉活動無顯著相關性(HAMA：r=-0.166，P＞0.05；HDMD：r=-0.251，P＞0.05)。

圖1 前庭偏頭痛(VM)患者前庭康復(VR)訓練后右側島葉及額葉局部低頻振幅(ALFF)值顯著降低(GRF校正，P＜0.001)Fig.1 The significantly altered ALFF map of the right insula and frontal lobe in VM patients after VR(GRF corrected:P＜0.001).

圖2 經過前庭康復(VR)治療后的前庭性偏頭痛(VM)患者眩暈障礙量表(DHI)評分與右側島葉低頻振幅(ALFF)值的相關性(r=0.549，P=0.042)Fig.2 The correlation of DHI values with ALFF values of the right insula after VR in VM patients(r=0.549,P=0.042).

表2 前庭性偏頭痛(VM)患者前庭康復(VR)前后低頻振幅(ALFF)差異顯著的腦區Tab.2 Brain regions with significant ALFF differences between VM patients before and after VR

3 討論

ALFF是研究局部大腦神經元的活動常用的指標，其可以反映局部大腦神經元的能量情況，其值越高代表局部神經元的活動越強。相較于其他腦功能分析方法，ALFF值能更直觀、方便地顯示局部大腦神經元的活動情況，因而廣泛應用于腦功能的研究中[14]。VM發病率高，給患者帶來巨大精神及身體痛苦，嚴重影響患者生活質量。VR能有效改善VM臨床癥狀，根據我們的檢索，本文系首次在國內報道VR訓練前后VM患者有關靜息態功能MRI的研究。

3.1 VR訓練后右側島葉的ALFF值改變

本研究結果顯示，經過VR訓練后的VM患者，右側島葉的ALFF值較VR訓練前減低，說明經過1個月的VM訓練，VM患者右側島葉的神經活動減低。島葉位于顳葉內側，是人腦第五大腦葉，具有感覺運動、嗅味覺、社會情感和認知功能[15]。先前學者研究[16]顯示，島葉主要與大腦邊緣系統及頂葉及顳葉皮質相連，此外，島葉還與內臟感覺區及內臟運動區、杏仁核、丘腦及運動聯合區相連。因此，島葉是大腦進行復雜神經活動的重要區域，為腦的廣泛功能提供基礎[17]。已有多個研究顯示，島葉與偏頭痛有很強的相關性，被認為是偏頭痛患者大腦中能轉換內環境改變信號的區域，疼痛通過島葉的調節轉變為復雜行為，是偏頭痛發病的“活躍中心”[18]。經過VR訓練，島葉的AFLL值明顯降低，反映島葉局部的神經元活動降低，減少了與其他各腦區的聯系，從而明顯改善VM患者的偏頭痛癥狀。這可能是VR訓練可以減輕VM患者偏頭痛的神經病理機制之一。

在本研究中，只發現右側島葉ALFF值減低，表明大腦的激活/抑制可能存在不對稱性。先前的多個神經影像研究[19-20]顯示，大腦神經活動具有不對稱性，右側大腦半球主要處理視覺空間和前庭系統[21]。有學者使用PET-CT研究自發性偏頭痛發現，島葉存在右側優勢激活[22]。在不同性別偏頭痛患者的皮質厚度研究中，同樣也發現了右側優勢[23]。可以發現，右側大腦半球在VM的發展中起到了重要作用。本研究結果證明經過VR訓練后，右側島葉的神經元活動可能得到不對稱抑制，從而抑制VM患者右側大腦優勢激活，進而減輕偏頭痛的癥狀。

3.2 VR訓練后右側島葉的ALFF值與臨床量表評分的相關性

筆者將提取到的VM患者右側島葉的ALFF值與經過VR治療后的VM患者相關臨床指標，包括DHI、HAMA、HAMD等指標進行相關性計算，發現DHI評分與右側島葉ALFF值呈正相關(P＜0.05，r=0.549)。DHI量表是通過統計眩暈對患者軀體、情緒及功能等生活方面造成的負面影響及其嚴重程度來進行評分，幫助醫生確定個性化治療方案[24]，同時可以用于評估眩暈的治療效果及康復情況的評估[25]。DHI值越高，表示眩暈越嚴重。本研究結果表明，VM患者的臨床癥狀與右側島葉局部神經元的激活有較強的相關性。島葉是疼痛網絡的一部分，其前部負責痛覺情緒部分的傳遞，與疼痛的情緒和注意力處理有關，后部則是編碼疼痛強度的關鍵區域[26]。先前的研究也顯示，島葉是偏頭痛發生發展的重要“活躍中心”[18]，其廣泛參與偏頭痛的生理病理過程，包括心理影響、認知功能、睡眠以及自主神經功能等。因此，島葉神經活動的減弱，有利于減輕VM患者的疼痛的程度。同時，30%～50%的偏頭痛患者存在前庭癥狀，如惡心、嘔吐等，經過VR訓練后，患者的前庭功能得到很好的恢復，這也有助于提高患者的生活質量。結合本研究結果，筆者推測VR訓練是通過抑制右側島葉的神經活動來減輕臨床癥狀的。

3.3 VR訓練后右側額葉的ALFF值改變

除此之外，筆者還發現經VR治療后VM患者右側部分額葉ALFF值明顯降低，說明額葉在VR康復治療中具有一定的作用。額葉是大腦中發育最先進、最高級的部分，額葉在記憶、語言、智力及心理方面發揮重要作用。與此同時，多個研究表明，疼痛，尤其是慢性疼痛，與額葉的神經活動密切相關。De Martino等[27]的研究表明前額葉與基底神經節的連接在疼痛處理過程中起重要作用。Baliki等[28]對慢性背痛患者和健康志愿者進行了比較，結果顯示持續的慢性背痛可顯著激活額葉內側部分區域，且激活的程度與慢性疼痛的強度有關。現階段研究認為，疼痛的產生是大腦神經網絡內神經元之間的相互作用的結果[29]。前額葉皮質在疼痛調控腦網絡中起著重要作用[30]，急性疼痛轉變為持續性疼痛的受試者前額葉皮質與伏隔核的功能連接更強[31]。前額葉皮質在慢性疼痛患者中存在結構以及功能上的改變，會出現灰質體積丟失[32]，而經過治療后前額葉皮質體積可以得到恢復。這些研究都說明了前額葉在慢性疼痛的調控中起著重要作用。本研究結果顯示右側額葉三角部ALFF值在經過VR訓練后顯著降低，表明經過訓練后VM患者右側額葉的神經活動得到了抑制，筆者推測，正是這種抑制作用，降低了前額葉與其他腦區的功能連接和信息傳遞，從而改善VM患者的疼痛癥狀。

3.4 本研究的局限性及改進

本研究有幾個不足：(1)本研究雖為配對研究，但樣本量依舊較小，可能會使結果產生一定的偏倚，今后的研究中，應增加更多的樣本量納入研究。(2)本研究雖然揭示了VM患者經過VR訓練后，左側額葉及島葉的功能活動減弱，但VR引起其改變的具體機制及腦網絡通路仍不清楚，這需要更多的研究及更多的方法(如功能連接)來闡明。(3)本研究缺乏正常對照組VR訓練前后的神經活動變化的對比研究，來探索VM患者神經影像病理機制，下一步的研究可以納入正常對照組，并在VM神經影像病理機制的基礎上對VR康復的神經影像機制進行進一步探索。

3.5 結論

綜上所述，本研究通過靜息態MRI的方法，發現前庭性偏頭痛患者經過VR訓練后，其多處ALFF值表現為降低，臨床癥狀得到明顯改善，可能是右側島葉及額葉的神經活動減弱的結果。此外，右側島葉局部神經元活動的強弱，與患者偏頭痛癥狀嚴重程度相關。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。