肝臟特異性對比劑MRI優(yōu)化序列在高風險人群中篩查小肝癌的價值研究

王聰，郭然，師丹丹，于長江，周怡然，朱紹成*

作者單位：1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院河南省人民醫(yī)院，新鄉(xiāng) 453003；2.河南省人民醫(yī)院醫(yī)學影像科，鄭州 450003

肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是人類第四大常見癌癥，也是惡性腫瘤死亡相關的第二大主要原因[1]。腫瘤的分期決定了患者的預后[2-3]，對肝癌高風險人群進行篩查，盡早發(fā)現(xiàn)小肝細胞性肝癌(small hepatocellular carcinoma，sHCC)是提高生存率最有效的方法。在一項前瞻性隨機對照試驗中，每6個月對患者使用血清甲胎蛋白和超聲進行一次篩查使肝癌病死率降低了37%[4]。許多國際組織和協(xié)會建議對HCC高風險人群用超聲實施篩查與監(jiān)測。然而，超聲對小肝癌的篩查效果不高，其敏感性低至47%～63%[5]，尤其在肥胖、中重度脂肪肝、Child-Pugh B級患者中可視化差，敏感度更低[6]。因此，急需一種診斷效能高、臨床應用方便、安全無輻射的影像檢查方法用于高風險人群小肝癌的篩查。

在一項比較超聲、CT和MRI的研究中，三者對每個患者檢測肝癌的敏感度分別為64%、76%和85%[7]。與超聲相比，在肝癌高風險人群中，使用肝臟特異性對比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)的MRI可提高HCC檢出率，并降低假陽性率[8]。與CT和MRI相比，Gd-EOB-DTPA增強MRI能夠提高HCC檢測的診斷準確度(80%、94%、98%)[9]，因為它有獨特的肝膽特異期(hepatobiliary phase images，HBP)，在 注 射Gd-EOB-DTPA 10～20 min后掃描得到的即為肝膽特異期圖像，在HBP中，正常功能的肝實質(zhì)明顯強化，肝功能減退、正常功能肝細胞減少或缺乏的病變部分表現(xiàn)為低信號，對直徑小于20 mm的病變，診斷準確度提高更顯著[10-11]。不可否認的是，全序列Gd-EOB-DTPA MR掃描時間長，價格高昂，作為常規(guī)篩查手段性價比并不高。筆者擬從完整的Gd-EOB-DTPA增強MRI(complete MRI)中提取部分序列，組成三組不同的優(yōu)化MRI序列(abbreviated MRI，aMRI)，評估三組優(yōu)化序列對高風險人群篩查sHCC的診斷效能并作出比較，以期找到高性價比的sHCC早期篩查技術(shù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及研究對象

本研究經(jīng)過河南省人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準[批準文號：(2018)倫審第(69)號]，免除受試者知情同意。回顧性分析本院自2017年1月至2020年10月因肝臟疾病行Gd-EOB-DTPA MRI檢查的患者資料，納入標準：(1)屬于肝細胞性肝癌高風險人群[中國臨床腫瘤學會(CSCO)2019版《原發(fā)性肝癌診療指南》]，包括由各種原因引起肝硬化者、HBV/HCV感染、長期酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染的食物、有HCC家族史等；(2)在進行MRI檢查前未接受任何手術(shù)或放化療；(3)檢查后1個月內(nèi)行手術(shù)或肝穿刺取得病理結(jié)果。排除標準：(1)已知有原發(fā)肝外惡性腫瘤病史者；(2)嚴重圖像偽影；(3)任一病變直徑＞3 cm者。根據(jù)病理結(jié)果，將患者分為sHCC陽性和陰性。符合以上標準的121例患者最終納入本研究，sHCC陽性69例，年齡(56.1±8.8)歲；sHCC陰性52例，年齡(46.7±13.1)歲。

1.2 MRI技術(shù)

采用美國GE Discover MR 750 3.0 T磁共振掃描設備，專用8通道相控陣表面線圈，采集腹部MRI，線圈中心置于劍突水平，掃描范圍覆蓋膈肌至肝臟下緣。被檢者空腹6 h以上并簽署對比劑注射知情同意書。采用肝臟特異性對比劑Gd-EOB-DTPA(普美顯，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司)經(jīng)肘靜脈用高壓注射器以1.0 mL/s的流速推注，劑量為0.025 mmol/kg。之后，立即注射等量的生理鹽水進行沖洗。掃描序列為常規(guī)T1WI(蒙片)、Gd-EOB-DTPA四期增強掃描(動脈早期、動脈期、門靜脈期、平衡期)、冠位LAVA序列、冠位單次激發(fā)快速自旋回波(SSFSE)序列、軸位T2WI脂肪抑制序列、擴散加權(quán)成像(DWI)序列、肝膽特異期序列(注射對比劑后3 min、5 min、10 min、15 min、20 min)。常規(guī)T1WI及增強掃描采用肝臟快速容積采集成像序列，掃描參數(shù)為TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，翻轉(zhuǎn)角11°，矩陣：320×192，F(xiàn)OV 380 mm×304 mm，層厚5 mm。從完整序列的Gd-EOB-DTPA增強掃描圖像中重建優(yōu)化MRI序列(abbreviated MRI，aMRI)相對應的掃描時間見表1。

表1 重建aMRI方案相應的掃描時間(min：s)Tab.1 Scan time for rebuilding aMRI scheme(min:s)

1.3 圖像分析及處理方法

所有患者圖像傳送至PACS系統(tǒng)。從完整序列中提取三組優(yōu)化序列圖像，分別是：(1)平掃組(Nc-aMRI)，包 括T2WI和DWI序 列 圖 像；(2)增 強 組(Dyn-aMRI)，包括蒙片和Gd-EOB-DTPA四期增強(動脈早期、動脈期、門靜脈期、平衡期)圖像；(3)肝膽期組(HBP-aMRI)，包括T2WI、DWI和20 min T1-HBP序列圖像。所有患者三組優(yōu)化序列圖像隨機分配給2名主治醫(yī)師以上職稱的放射科醫(yī)生，2名醫(yī)生在不了解病理和影像報告的前提下，獨立對每位患者三組優(yōu)化序列圖像進行診斷并記錄，診斷結(jié)果不一致時經(jīng)由第3名高年資放射科醫(yī)生診斷并記錄。將全部最終診斷結(jié)果與金標準進行比較。

平掃組和肝膽期組，采用超聲肝臟影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(US Li-Rads)改編的肝癌篩查綜合評分系統(tǒng)[12]對患者圖像進行評分：陰性是指無病變或肯定是良性病變；閾下是指≥1個結(jié)節(jié)直徑＜10 mm；陽性是指≥1個結(jié)節(jié)直徑≥10 mm且不能診斷為肝硬化、囊腫或血管瘤等病變。HCC在各序列的信號特征：(1)T2WI高信號病變，提示囊腫或血管瘤的亮信號除外；(2)DWI病變擴散受限，定義為b=0和(或)b=50 s/mm2的DWI上與肝實質(zhì)相比呈輕度至中度高信號，b=500 s/mm2和(或)b=800 s/mm2處持續(xù)高信號；(3)HBP明顯低信號，與周圍肝實質(zhì)相比信號強度降低。當≥1個病變評分為陽性時，認為患者是sHCC陽性；當未發(fā)現(xiàn)病變或評分為閾下時，認為患者是sHCC陰性。增強組，HCC的影像學特征[13]為：(1)病灶動脈期呈不均勻高信號，門脈期、平衡期廓清；(2)乏血供時動脈期及門脈期呈等或低信號，平衡期呈低信號。有上述病灶的患者診斷為sHCC陽性，否則為sHCC陰性。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 25.0軟件，采用均數(shù)±標準差表示符合正態(tài)分布的計量資料。2名醫(yī)生診斷結(jié)果進行Kappa一致性檢驗，根據(jù)《醫(yī)學統(tǒng)計學》第4版(人民衛(wèi)生出版社)，Kappa值在0.81～1.00之間，一致性很好；在0.61～0.80之間，一致性較好；在0.41～0.60之間，一致性中等；在0.21～0.40之間，一致性一般；在0～0.20之間，一致性差，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。以病理結(jié)果為金標準，計算三組優(yōu)化序列的敏感度、特異度、符合率及其95%置信區(qū)間，使用McNemar檢驗比較三組優(yōu)化序列的診斷效能，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。計算陽性似然比、陰性似然比、約登指數(shù)評估三組優(yōu)化序列的篩查效果和真實性。

2 結(jié)果

2.1 觀察者間一致性

經(jīng)Kappa一致性檢驗，平掃組Kappa=0.808，P＜0.001；增 強 組Kappa=0.899，P＜0.001；肝 膽 期 組Kappa=0.881，P＜0.001，2名醫(yī)生診斷結(jié)果一致性很好(圖1～8)。

圖1 ～8男，46歲。乙型肝炎肝硬化合并肝癌，病灶位于肝左葉，直徑30 mm。蒙片(圖1 )示稍等T1信號(箭)，增強動脈期(圖2 ，3)明顯強化(箭)，門脈期(圖4 )及平衡期(圖5 )信號逐漸減低(箭)，軸位T2WI(圖6 ，箭)顯示病灶高信號，擴散加權(quán)成像(圖7 )呈中度擴散受限(箭)，肝膽特異期(圖8 )病灶呈低信號(箭)。2名醫(yī)生分別在獨立提取的平掃組、增強組和肝膽期組一致將其正確診斷為肝細胞性肝癌Fig.1—8 Male,46 years old.Hepatitis B cirrhosis complicated with liver cancer,the focus was located in the left lobe of the liver,the diameter of 30 mm.Mask(fig.1,arrow)showed slightly iso-T1 signal intensity,obvious enhancement in arterial phase(fig.2,3;arrow),gradual decrease in signal intensity in portal vein phase(fig.4,arrow)and equilibrium phase(fig.5,arrow),and high signal intensity in axial T2WI(fig.6,arrow),DWI(fig.7,arrow)showed moderate diffusion limitation,HBP(fig.8,arrow).Hepatocellular carcinoma(HCC)was correctly diagnosed by 2 doctors in the independently extracted Non-contrast group(Nc-aMRI),Dynamic enhancement group(Dyn-aMRI)and hepatobiliary phase group(HBP-aMRI).

2.2 三組優(yōu)化序列診斷效能的McNemar檢驗

三組優(yōu)化序列最終診斷結(jié)果相較金標準診斷實現(xiàn)的敏感度、特異度和符合率及其95%置信區(qū)間數(shù)據(jù)見表2。

表2 三組優(yōu)化序列診斷效能比較(%)Tab.2 Comparison of diagnostic performance of three abbreviated sequences(%)

2.3 三組優(yōu)化序列的陽性似然比、陰性似然比、約登指數(shù)

具體統(tǒng)計見表3。

表3 三組優(yōu)化序列陽性似然比、陰性似然比、約登指數(shù)Tab.3 Comparison of positive likelihood ratio,negative likelihood ratio,youden index of three abbreviated MRI sequences

3 討論

3.1 肝臟特異性對比劑優(yōu)化序列篩查肝細胞性肝癌的意義

目前，診斷肝細胞性肝癌仍以肝臟活檢結(jié)果作為金標準，但肝活檢是一種有創(chuàng)性檢查，不宜重復，可能造成肝腫瘤播散風險，并不適用于高風險人群的篩查[14]。不同學者提出從全序列Gd-EOB-DTPA MR掃描中提取部分序列作為優(yōu)化方案，Besa等[15]分析了T1WI、T2WI、DWI、HBP圖像單獨或聯(lián)合應用對肝細胞性肝癌的診斷效能，結(jié)果表明DWI和HBP圖像對肝細胞性肝癌的檢出具有較高的敏感度和陰性預測值，與全序列MRI相比成本降低了30.7%～49.0%。Whang等[16]通過比較平掃序列(T2WI、T1正反相位、DWI、ADC圖)與肝膽期序列(T2WI、20 min T1-HBP、DWI、ADC圖)，兩組對肝細胞性肝癌表現(xiàn)出相似的診斷效能。先前的研究病例中包括肝癌的早、中、晚期患者，中晚期患者腫瘤體積大，易轉(zhuǎn)移并侵犯各組織器官。因此縮小研究范圍，早期發(fā)現(xiàn)無癥狀的小肝癌更有利于提高生存率。以往優(yōu)化序列的研究重心僅在于肝膽特異期，未涉及動態(tài)增強期與肝膽期對肝癌診斷效能的橫向?qū)Ρ取１狙芯烤劢剐「伟O計三組不同期相優(yōu)化序列，比較并評估三組針對高風險人群篩查小肝癌的應用價值。

3.2 三組不同優(yōu)化序列篩查小肝癌的意義和價值

本研究中，共使用三組優(yōu)化序列，分別是平掃組，增強組，肝膽期組。如表1所示，三組優(yōu)化序列掃描和準備時間(min：s)在12：52～14：06之間，一次完整的Gd-EOB-DTPA增強掃描大約需要40 min，保守估計未來如果只進行優(yōu)化序列掃描的篩查方案所需時間與之相比減少一半，如此一來提高了磁共振儀器的利用率，并為患者和醫(yī)師節(jié)約了大量時間。平掃組在篩查小肝癌時敏感度為85.5%，低于肝膽期組，特異度和符合率低于其他兩組(P＜0.05)。Park等[17]研究表明，平掃MRI較超聲具有更高的敏感度與特異度，本組的結(jié)果與之相符。雖然平掃組對病變檢出率較其他2組相對較低，但是其無需注射對比劑，不存在與對比劑相關的風險，說明平掃MRI或許有能力作為sHCC備選的篩查方案。

增強組和肝膽期組敏感度、特異度和符合率均較高，三者在兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。增強組進行篩查時可以獲取HCC在增強過程中典型的強化圖像，提高診斷特異度，這是平掃組和肝膽期組都無法實現(xiàn)的。本研究增強組的特異度90.4%(79.0%～96.8%)略低于以往的研究(94%，91%～96%)[18]，這可能與研究人群不同有關。本研究的入組患者所有病變直徑≤3 cm，包括非HCC病變及良性病變者，這項標準在其他研究中未被限定。經(jīng)分析，造成增強組假陽性的病變大多數(shù)是結(jié)節(jié)性肝硬化，這類病變在影像學上的特征與sHCC存在一定的交織，本身就易與之混淆。入組患者病灶小，且良性病變有病理結(jié)果的例數(shù)較少，因而相對降低了本研究的特異度，在后續(xù)研究中可以開展大樣本研究進一步提高診斷特異度。若以增強組作為小肝癌的篩查方案，需要在掃描室內(nèi)高壓靜脈推注對比劑進行動態(tài)圖像采集，考驗患者的憋氣能力，易產(chǎn)生呼吸運動偽影，是使用時需要考慮的不足。

肝膽期組中，由于有肝膽特異期的加持，結(jié)合平掃序列明顯提高了對小肝癌的診斷效能，Tillman等[19]研究表明，包含肝膽期的優(yōu)化序列對病變的敏感度與陰性預測值更高，本研究結(jié)果與前人[19-21]的研究結(jié)果一致。肝膽期組無需采集動態(tài)圖像，可以一次性注射對比劑，進一步降低成本，方便靜脈注射困難的患者進行掃描，有極大的潛力成為全序列MRI的低成本替代方案。本研究中三組MRI優(yōu)化序列的陽性似然比分別為3.18、9.51、8.19，陰性似然比0.19、0.09、0.06，約登指數(shù)0.586、0.817、0.827，說明三組方案為高風險人群篩查sHCC時效果較好，真實性較高。Goossens等[22]研究同樣表明，風險分層的HCC監(jiān)測策略，即超聲用于低風險組，MRI用于高風險組具有成本效益，并且在所有患者中都優(yōu)于不分層的半年一次的超聲。

綜上所述，平掃組敏感度較高，為篩查小肝癌提供一定幫助；與平掃組相比，增強組和肝膽期組在小肝癌篩查中表現(xiàn)出更好的診斷效能，對臨床早期篩查與診斷小肝癌有更高的應用價值。

3.3 研究的局限與不足

第一，本研究所有的掃描流程是基于單中心的GE Discover MR750 3.0 T磁共振設備，使用其他設備時產(chǎn)生的結(jié)果可能與之有出入；第二，本研究人群中sHCC患病率比實際診療環(huán)境中高，可能會導致高估優(yōu)化序列的診斷效能；第三，回顧性研究也是缺陷之一，將來要進行前瞻性多中心隨機對照研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。