轉(zhuǎn)化治療為中晚期肝癌患者創(chuàng)造手術(shù)根治機(jī)會(huì)
——訪復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院孫惠川教授

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》 主筆 潘 鋒

“第三屆中日肝癌高峰論壇”5 月15 日以線上中英雙語(yǔ)云直播形式舉行，本次論壇邀請(qǐng)了來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士和日本近畿大學(xué)Masatoshi Kudo 教授擔(dān)任論壇名譽(yù)主席，中日兩國(guó)20多位肝癌領(lǐng)域的專家學(xué)者在線共同交流探討了肝癌診療的經(jīng)驗(yàn)和新進(jìn)展。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝臟外科副主任、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)候任主任委員孫惠川教授做了題為“肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)解讀”的專題報(bào)告，孫惠川教授指出，中國(guó)肝癌患者總體生存較差，多數(shù)患者初診時(shí)已屬中晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，而轉(zhuǎn)化治療可以為這部分患者創(chuàng)造手術(shù)根治機(jī)會(huì)，轉(zhuǎn)化治療成功后的肝癌根治性切除術(shù)將為更多中晚期肝癌患者帶來治愈的希望。

手術(shù)是有效的肝癌治療方式

孫惠川教授首先介紹說，近年來隨著藥物治療進(jìn)展肝癌的治療策略發(fā)生了巨大的變化，肝癌系統(tǒng)治療及聯(lián)合治療取得的進(jìn)展、客觀緩解率（objective remission rate，ORR）的顯著提升加速了肝癌轉(zhuǎn)化治療的探索與實(shí)踐，中國(guó)學(xué)者在中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域也開展了一系列有益的探索。在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)院院士樊嘉教授的領(lǐng)導(dǎo)下，在中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組周儉教授、陳敏山教授、蔡建強(qiáng)教授等專家的共同參與下，《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)（2021 版）》（以下簡(jiǎn)稱“《共識(shí)》”）應(yīng)運(yùn)而生，為中國(guó)的肝癌診療臨床實(shí)踐與未來探索提供了重要指引。

孫惠川教授做學(xué)術(shù)報(bào)告

5 月9 日《共識(shí)》在上海正式發(fā)布，樊嘉院士在發(fā)布會(huì)上指出，轉(zhuǎn)化切除通過非手術(shù)治療讓肝癌縮小、降期，將不可切除肝癌轉(zhuǎn)為可切除肝癌，為患者爭(zhēng)取根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，轉(zhuǎn)化治療對(duì)于中晚期肝癌患者獲得長(zhǎng)生存期，改善總體預(yù)后，提高肝癌治療水平意義重大。與會(huì)專家指出，轉(zhuǎn)化治療有多重方法，包括系統(tǒng)（藥物）治療、局部治療[肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）、肝動(dòng)脈灌注化療 (hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、放 療]、針 對(duì)肝臟的治療 [門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）、聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）]以及護(hù)肝治療等，如何在轉(zhuǎn)化治療中對(duì)各種局部與系統(tǒng)治療手段進(jìn)行科學(xué)的排兵布陣，最大化地發(fā)揮轉(zhuǎn)化治療的價(jià)值，為手術(shù)創(chuàng)造最佳條件尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，一線臨床醫(yī)生亟待一部權(quán)威的意見來指導(dǎo)實(shí)踐，《共識(shí)》對(duì)各種轉(zhuǎn)化治療方法的證據(jù)和獲益進(jìn)行了分析并給予了臨床實(shí)施的指導(dǎo)意見。

孫惠川教授說，目前，手術(shù)切除仍是實(shí)現(xiàn)肝癌根治和獲得長(zhǎng)期生存的最重要手段。來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所1958—2015 年間的16 343 例肝癌患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，不同時(shí)期接受肝癌根治性手術(shù)切除患者的5 年生存率分別是：1958—1967 年為14%，1968—1977 年 為 23%，1978—1987 年為40%，1988—1997 年為44%，1998—2007 年為46%，2008—2015 年5 年生存率達(dá)到為64%。2008—2015 年，患者術(shù)后1 個(gè)月死亡率下降到0.67%，3 個(gè)月死亡率下降到1.81%，可以說外科手術(shù)切除是有效安全的肝癌治療方式。

復(fù)發(fā)是肝癌術(shù)后的主要問題

孫惠川教授介紹，原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見惡性腫瘤，最新數(shù)據(jù)顯示2020 年全球新發(fā)肝癌90 萬(wàn)例，死亡83 萬(wàn)例。我國(guó)多數(shù)原發(fā)性肝癌患者在診斷時(shí)已屬中晚期，失去了直接手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，《中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查》顯示我國(guó)肝癌患者超過50%為中晚期，僅15%～30%肝癌患者初始可手術(shù)切除，絕大多數(shù)患者在確診后無法進(jìn)行一期根治性切除，雖然臨床擴(kuò)展了手術(shù)適應(yīng)證，但部分中晚期肝癌患者接受手術(shù)切除后的效果并不好。同時(shí)，中國(guó)肝癌患者總體生存較差，中國(guó)肝癌患者5 年生存率在中國(guó)所有的腫瘤中排名倒數(shù)第二位，男性為10.2%，女性為12.2%，與國(guó)際對(duì)比可見肝癌患者中位生存時(shí)間日本為79.6%，歐洲為25.0%，而中國(guó)為僅為20.9%。

孫惠川教授強(qiáng)調(diào)，復(fù)發(fā)是中晚期肝癌術(shù)后的主要問題，來自復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所的數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)CNLC 分期肝癌Ⅱb 期（腫瘤數(shù)目4 個(gè)以上）術(shù)后1 年復(fù)發(fā)率為52.6%，Ⅲa 期（肉眼癌栓）術(shù)后1 年復(fù)發(fā)率為58.8%。江蘇省人民醫(yī)院肝膽中心對(duì)10 966 例肝癌患者術(shù)后的生存分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后Ⅱb 期1 年復(fù)發(fā)率為55.9%，Ⅲa 期1 年復(fù)發(fā)率為59.9%。臨床實(shí)踐中雖然外科在中晚期肝癌的治療中發(fā)揮了重要作用，但由于患者的余肝不夠或肝臟功能不好等原因，Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa 的早期肝癌仍可能有部分患者無法手術(shù)根治，而對(duì)于Ⅱb、Ⅲa 期的患者盡管技術(shù)上可切除，但療效也不夠好。

孫惠川教授介紹，肝癌不能被切除的主要原因包括：肝功能差，如轉(zhuǎn)氨酶較高，凝血功能較差；剩余肝臟體積不足，肝癌切除以后剩余肝臟體積達(dá)不到30%～40%；腫瘤分期為中晚期，這樣的患者即使可以切除效果也比較差。因此需要采用措施將不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除的肝癌，如對(duì)于肝功能差的要進(jìn)行肝功能轉(zhuǎn)化，待肝功能正常或好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)切除。對(duì)于剩余肝臟體積不足的要使剩余肝臟體積增大以滿足手術(shù)要求，有研究發(fā)現(xiàn)ALPPS 優(yōu)于TACE，與一期切除相似。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2020 年發(fā)表的研究顯示，ALPPS術(shù)后患者總生存（overall survival，OS）顯著優(yōu)于TACE，ALPPS 術(shù)后患者OS 與Ⅰ期肝切除術(shù)后相似。東方肝膽醫(yī)院周偉平教授2020 年發(fā)表的一項(xiàng)研究提示，ALPPS 組3年OS 率為65.8%，顯著優(yōu)于TACE+PVE 組的42.1%，ALPPS 使肝癌患者獲得更多切除機(jī)會(huì)，術(shù)后生存更好。另外，對(duì)于腫瘤分期為中晚期的肝癌要進(jìn)行腫瘤負(fù)荷轉(zhuǎn)化，降低腫瘤分期，達(dá)到可手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)后再行手術(shù)切除。近3～4 年來隨著一些肝癌治療新藥問世，藥物治療已經(jīng)能夠挑戰(zhàn)外科治療的效果（OS），單藥/化療方案、靶向聯(lián)合免疫方案、雙免疫方案等都一定程度上提高了肝癌患者的中位生存時(shí)間，并且藥物治療還可以給患者帶來更好的客觀緩解率。

轉(zhuǎn)化治療創(chuàng)造更多手術(shù)機(jī)會(huì)

孫惠川教授說，肝癌患者初始治療可切除率低，轉(zhuǎn)化治療可能創(chuàng)造更多的根治機(jī)會(huì)。臨床上對(duì)于部分初始不可切除的患者，通過有效的轉(zhuǎn)化治療可使其轉(zhuǎn)化為可手術(shù)，使姑息性手術(shù)轉(zhuǎn)化為R0 切除從而有效改善患者生存，近年來系統(tǒng)治療、聯(lián)合治療取得的快速進(jìn)展為轉(zhuǎn)化治療帶來了更多契機(jī)。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》也將轉(zhuǎn)化治療列為不可切除肝癌的治療方式之一，認(rèn)為對(duì)于不可切除的肝癌術(shù)前TACE、外放射等治療可能促進(jìn)腫瘤降期從而使部分患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，降期后切除的肝癌患者可能獲得較好的長(zhǎng)期生存效果。

孫惠川教授介紹，轉(zhuǎn)化治療并非一個(gè)新的概念，早在20 世紀(jì)80 年代湯釗猷院士和吳孟超院士等就提出了“二步切除”即術(shù)前轉(zhuǎn)化的概念，認(rèn)為大肝癌可以的分階段治療，大肝癌通過分階段治療待癌腫縮小后再切除可獲得一定成效。但由于當(dāng)時(shí)藥物等非手術(shù)治療進(jìn)展較慢且中國(guó)肝癌患者多數(shù)合并乙型肝炎病毒感染、肝硬化，以及肝癌細(xì)胞的高度異質(zhì)性，傳統(tǒng)靶向藥物本身有限的ORR，因此轉(zhuǎn)化治療一直未能取得突破性進(jìn)展。近年來，靶向藥物的豐富、免疫治療的成功、介入和放射等局部治療的發(fā)展，聯(lián)合治療協(xié)同增效帶來的ORR 提升，系統(tǒng)與局部治療的多維度聯(lián)合、多模式序貫顯示出了令人鼓舞的治療成功率，給肝癌轉(zhuǎn)化治療帶來了曙光。如1998 年樊嘉院士報(bào)道通過介入治療TACE 轉(zhuǎn)化切除后患者生存率達(dá)到56%，可與小肝癌媲美。此外多項(xiàng)不同研究顯示，縮瘤降期后肝癌切除患者的生存獲得了顯著改善，通過轉(zhuǎn)化治療的患者的5 年生存達(dá)到約50%。

孫惠川教授指出，對(duì)于轉(zhuǎn)化治療而言O(shè)RR 非常重要，腫瘤每縮小1 厘米都可能意味著有更大的手術(shù)機(jī)會(huì)和空間，高ORR，短期快速縮瘤是轉(zhuǎn)化治療成功的重要因素。高ORR，提示腫瘤負(fù)荷縮小至一定量并保持一定時(shí)間的患者比例高，TTR 低，提示用藥后至腫瘤緩解時(shí)間短，可實(shí)現(xiàn)短期快速縮瘤，高ORR、短期快速縮瘤共同為手術(shù)切除創(chuàng)造時(shí)間和條件，增加了轉(zhuǎn)化成功概率。近年來，靶向與免疫治療等系統(tǒng)治療之間的聯(lián)合、局部與系統(tǒng)治療的聯(lián)合在晚期或不可切除肝癌的治療中取得顯著進(jìn)展，ORR 顯著提高，患者生存期較以往也顯著延長(zhǎng)。有研究者報(bào)告肝癌靶向或免疫單藥治療ORR 最高可達(dá)20%左右，靶向聯(lián)合免疫治療進(jìn)一步提升ORR 至30%～50%，成為轉(zhuǎn)化治療常用的可選方案。隨著系統(tǒng)治療藥物種類逐漸豐富，患者治療負(fù)擔(dān)也在逐步減輕，這些都為肝癌轉(zhuǎn)化治療的開展提供了重要條件。《共識(shí)》指出，“臨床實(shí)踐中針對(duì)潛在可切除的肝癌患者究竟選擇何種系統(tǒng)治療方案尚無定論；在選擇藥物時(shí)一方面需要考慮藥物抗腫瘤的效果，另一方面也要考慮其在安全性和可及性上的特點(diǎn)?！?/p>

孫惠川教授認(rèn)為，轉(zhuǎn)化治療需要合理把握用藥安全性，尤其是藥物對(duì)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的影響是轉(zhuǎn)化治療藥物選擇的重要考慮因素，在藥物應(yīng)用過程中需要注意安全性評(píng)估，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)測(cè)和全程管理，把握好用藥療程，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。靶向治療需要關(guān)注患者是否有血壓、蛋白尿、手足綜合征、出血等，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)涉及皮膚、肝臟、胃腸道系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肺部等以及輸液不良反應(yīng)。我國(guó)肝癌患者多有病毒性肝炎、肝硬化等基礎(chǔ)性疾病，良好的肝功能狀態(tài)可保障手術(shù)順利進(jìn)行。藥物不良反應(yīng)管理一定要定期監(jiān)測(cè)不良，出現(xiàn)不良反應(yīng)后要及時(shí)調(diào)整藥物劑量，包括減量、暫?；蚪K止用藥，同時(shí)采取相應(yīng)的對(duì)癥治療措施積極處理。

轉(zhuǎn)化治療提升ORR

孫惠川教授介紹說，藥物治療與局部治療相結(jié)合為轉(zhuǎn)化治療帶來了更多可能，局部治療與靶向藥物或免疫藥物的聯(lián)合已有相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示出了較好的縮瘤效果，可進(jìn)一步提升ORR。

在藥物轉(zhuǎn)化治療方面，安徽省立醫(yī)院2019 年發(fā)表了一項(xiàng)個(gè)例報(bào)道，侖伐替尼聯(lián)合納武單抗注射聯(lián)合右肝葉擴(kuò)大切除術(shù)治療大肝癌患者可行，治療半年期間巨大肝癌最大橫截面積縮小，中央強(qiáng)化減弱，瘤體大面積壞死，聯(lián)合治療顯示出良好的療效和安全性，同時(shí)為患者贏得了根治性切除的機(jī)會(huì)，術(shù)后甲胎蛋白明顯降低，隨訪顯示殘留肝無復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)2020 年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，TKI 聯(lián)合PD-1治療初始不可手術(shù)切除的肝癌患者，10 例患者在治療開始后平均3.2個(gè)月接受了R0 切除術(shù)率，占15.9%，其中6 例達(dá)到病理完全緩解，表明經(jīng)過藥物治療后聯(lián)合手術(shù)治療確實(shí)給患者帶來了長(zhǎng)期生存的獲益，療效優(yōu)于單純藥物治療。解放軍總醫(yī)院2020 年在ESMOAISA 發(fā)布的侖伐替尼聯(lián)合聯(lián)合PD-1 抗體轉(zhuǎn)化治療研究，是一項(xiàng)PD-1 抑制劑聯(lián)合TKIs 治療大血管侵犯肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療的真實(shí)世界研究，該研究是前瞻性、非隨機(jī)、開放隊(duì)列研究。到2020 年5 月20 日共篩選70 例患者，納入39例患者，其中35 例患者接受聯(lián)合治療，42.4%的患者獲得轉(zhuǎn)化成功，中位隨訪時(shí)間7.2 個(gè)月，術(shù)后6 個(gè)月無復(fù)發(fā)率為60%。

在藥物聯(lián)合局部治療方面，一項(xiàng)回顧性研究分析了廣東省人民醫(yī)院2018 年11 月至2019 年5 月收治的24 例晚期肝細(xì)胞癌患者，患者接受侖伐替尼聯(lián)合mFOLFOX 方案HAIC 一線治療晚期肝細(xì)胞癌，ORR 達(dá)到66.7%，部分患者從不可切除狀態(tài)轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài)。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2021 年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，侖伐替尼+特瑞普利單抗（PD-1 抗體）+HAIC 治療晚期肝細(xì)胞癌，12.7%的患者因腫瘤降期而獲得手術(shù)切除。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2021年報(bào)告，TKIs+PD-1抗體+HAIC 治療晚期肝細(xì)胞癌，56%患者因降期而獲得手術(shù)腫瘤切除。此外，有研究顯示SBRT 和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用對(duì)晚期大肝癌患者具有顯著的腫瘤控制作用，從而實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除。

孫惠川教授介紹，根據(jù)CNLC分期轉(zhuǎn)化切除的路徑各有不同，Ⅰa～Ⅱa 早期肝癌，技術(shù)可切除的行手術(shù)切除或探索“新輔助治療+手術(shù)”；技術(shù)不可切除者，選擇潛在可切除人群積極轉(zhuǎn)化，達(dá)到切除標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行手術(shù)切除和射頻治療，不能達(dá)到切除標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)行“局部+系統(tǒng)+姑息”治療。Ⅱb～Ⅲa 中晚期肝癌，技術(shù)可切除的先選擇潛在可切除人群積極轉(zhuǎn)化，通過藥物治療等達(dá)到切除標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行切除和射頻治療，不能達(dá)到切除標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)行“局部+系統(tǒng)+姑息”；技術(shù)不可切除的進(jìn)行“系統(tǒng)+局部”治療，個(gè)別達(dá)到轉(zhuǎn)化切除標(biāo)準(zhǔn)后可手術(shù)切除。孫惠川教授說，以往轉(zhuǎn)化治療效率低，有計(jì)劃轉(zhuǎn)化病例較少，隨著藥物，藥物聯(lián)合局部治療緩解率的提高，使有計(jì)劃轉(zhuǎn)化成為可能，找到一組轉(zhuǎn)化可能性較高的人群是實(shí)施有計(jì)劃轉(zhuǎn)化的前提，因此定義了潛在（交接）可切除人群。潛在可切除人群采用積極轉(zhuǎn)化策略，包括強(qiáng)效的系統(tǒng)治療如侖伐替尼聯(lián)合PD-1，多模式（局部+系統(tǒng)），PVE/ALPPS 與藥物治療結(jié)合，積極護(hù)肝治療以及綜合治療。

孫惠川教授表示，《共識(shí)》的發(fā)布只是開始，未來還需要回答更多的臨床問題，如腫瘤緩解后是否需要手術(shù)切除，最佳手術(shù)切除的時(shí)機(jī)，如何預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化治療的療效，不同治療方式組合的適應(yīng)人群，如何聯(lián)合治療提高轉(zhuǎn)化成功率，切除術(shù)后輔助治療，MDT 多角度評(píng)估治療效果，如何為患者提供個(gè)性化解決方案等。《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》 已將轉(zhuǎn)化治療列為不可切除肝癌的治療方式之一，因此未來需要不斷探索新的治療策略，目的是讓不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。中國(guó)肝癌轉(zhuǎn)化治療方案要以CNLC 為指導(dǎo)，對(duì)于早期肝癌技術(shù)上可切除的患者要消除技術(shù)上不可切除的因素，中晚期肝癌技術(shù)上可切除的患者其腫瘤負(fù)荷往往較小，可通過藥物治療、局部治療聯(lián)合藥物治療達(dá)到降期和縮瘤后再手術(shù)，轉(zhuǎn)化成功之后的根治性切除有望給更多的肝癌患者帶來更長(zhǎng)的生存獲益，帶來治愈的希望。

專家簡(jiǎn)介

孫惠川，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所副所長(zhǎng)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝臟外科副主任。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專委會(huì)候任主任委員，青委會(huì)主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移委員會(huì)副主任委員，中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)肝臟微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)常委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝臟外科學(xué)組秘書，上海市腫瘤靶分子學(xué)會(huì)副主任委員，上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人、上海市領(lǐng)軍人才，國(guó)家衛(wèi)生健康委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》2017、2019 版 撰寫專家委員會(huì)秘書長(zhǎng)。