子宮內膜癌淋巴結轉移的高危因素及預測模型的構建

陳思璐 宋開蓉 劉 媛 楊永秀,3

1.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省婦科腫瘤重點實驗室，甘肅蘭州 730000；3.蘭州大學第一醫院婦產科，甘肅蘭州 730000

2020 年，在美國估計新確診子宮內膜癌（EC）患者達到60 000 例，有10 000 例患者罹患EC，預計到2030 年，發病率將翻一倍，達到120 000 例，EC 將成為僅次于肺癌和結腸癌的第三大影響美國女性健康的癌癥[1]。在我國，EC 的發病率逐年攀升，在部分發達城市位居婦科惡性腫瘤之首，嚴重影響女性的健康狀況[2-4]。目前EC 的治療方式以手術為主，近幾年對于淋巴結清掃術的價值存在很大爭議[5-7]。因此，對于EC患者淋巴結轉移情況的評估至關重要。本研究通過篩選淋巴結轉移的危險因素，建立EC 淋巴結轉移的風險列線圖模型，評估EC 淋巴結轉移的風險并進行危險分層，以幫助臨床醫師制訂合理的手術方案，避免過度的手術治療，同時確保充分的后續輔助治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年1 月至2020 年8 月蘭州大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）收治的EC 患者的臨床資料，其中符合納入及排除標準的患者共268 例。納入標準：①我院首治，且初始治療為手術治療，術后切除標本經組織病理學檢查證實為子宮內膜癌；②手術方式為筋膜外全/次廣泛子宮切除術+雙附件切除術+腹水細胞學檢查+盆腔淋巴結清掃術±腹主動脈旁淋巴結清掃術；③臨床資料完整。排除標準：①合并其他系統的惡性腫瘤；②有麻醉禁忌證、凝血功能障礙或合并嚴重的心、腦、腎疾病，不可耐受手術；③術前進行放化療、激素治療等輔助治療；④合并其他系統的惡性腫瘤。

1.2 觀察指標

通過查閱病案系統，收集到淋巴結轉移患者21 例，淋巴結未轉移患者247 例，其中國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期為Ⅰ期有204 例，Ⅱ期有29 例，Ⅲ期有32 例，Ⅳ期有3 例，共268 例。臨床資料具體如下。①一般資料：年齡、高血壓、糖尿病、體重指數（body mass index，BMI）、妊娠史、絕經狀態；②腫瘤標志物：術前血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）；③術后病理學資料：病理類型、組織學分級、宮旁轉移、肌層浸潤深度、淋巴脈管間隙浸潤、宮頸間質浸潤、附件轉移、腫瘤直徑及淋巴結轉移情況。

1.3 統計學方法

運用SPSS 24.0 軟件對所得數據進行統計分析。將所有的計量資料進行分層處理轉化為計數資料。進行單因素分析時，采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法，經單因素分析有統計學差異的指標納入多因素logistic分析。以P <0.05 為差異有統計學意義。利用The R Project for Statistical Computing 4.0.2 軟 件（Windows版，http://www.r-project.org）rms，根據獨立危險因素建立EC 患者淋巴結轉移風險的列線圖模型，繪制列線圖模型得分的受試者操作特征（receiver operater characteristic，ROC）曲線，計算約登指數，約登指數最大值所對應的得分為區分低風險組和高風險組的最佳界值。使用Bootstrap（自抽樣300 次）和校準曲線對列線圖模型的預測性能進行評估。

2 結果

2.1 兩組臨床病理因素比較

兩組CA125、病理類型、組織學分級、肌層浸潤深度、宮頸間質浸潤、附件轉移及腫瘤大小占比比較，差異有統計學意義（P <0.05）。見表1。

表1 兩組臨床病理因素比較（例）

2.2 EC 患者淋巴結轉移危險因素logistic 分析

將上述篩選出差異有統計學意義（P<0.05）的指標納入多因素logistic 回歸分析顯示，術前CA125>35 U/ml（OR=3.288）、非內膜樣腺癌（OR=4.795）、低分化（OR=3.617）、肌層浸潤深度≥1/2（OR=4.588）是EC 淋巴結轉移的獨立危險因素（P <0.05）。見表2。

表2 EC 患者淋巴結轉移危險因素logistic 分析

2.3 構建預測EC 淋巴結轉移的風險列線圖模型

使用多因素分析篩選的EC 的獨立危險因素構建預測EC 患者發生淋巴結轉移的風險列線圖模型，根據預測因子可在列線圖模型中找到對應的評分，每項評分總和對應的值即為EC 發生淋巴結轉移的概率。見圖1。

圖1 預測EC 淋巴結轉移的風險列線圖模型

2.4 預測模型的驗證與校準

此列線圖模型經過Bootstrap（300 次）內部驗證，其一致性指數值為0.88，可見此模型的預測結果與實際情況符合程度較高，且分辨率較高。校準曲線提示模型實際概率和預測概率之間的平均絕對誤差為0.022，預測曲線接近于標準曲線，提示該列線圖的符合度好，有較強的預測能力。見圖2。

2.5 危險分層

根據EC 患者淋巴結轉移的風險列線圖模型找出每項得分：術前CA125 水平（C0）≤35 U/ml 記0 分，CA125（C1）＞35U/ml 記73 分；病理類型（H0）為內膜樣腺癌記0 分，病理類型（H1）為非內膜樣腺癌記100 分；組織學分級（G1/2）1 級或2 級記0 分，組織學分級（G3）3 級記88 分；肌層浸潤深度（M0）＜1/2 記0 分，肌層浸潤深度（M1）≥1/2 記87 分，見表3。根據每項得分計算EC 患者可能出現的總得分。繪制ROC 曲線（圖3），當約登指數最大時對應的總分為130，見圖2。當總分＜130 分為低風險，總分≥130 分為高風險。計算本研究中268 例EC 患者的列線圖模型總分，低風險組共75 例，其中發生淋巴結轉移的為1 例，未發生淋巴結轉移的為74 例；高風險組共193 例，其中發生淋巴結轉移的為20 例，未發生淋巴結轉移的為173 例。不同危險分層患者發生淋巴結轉移的占比比較，差異有統計學意義（χ2=6.097，P=0.014）。

表3 根據列線圖C、H、G、M 計算可能出現的分數（分）

圖2 預測EC 淋巴結轉移的風險列線圖的校準曲線

圖3 列線圖總分ROC 曲線

3 討論

EC 好發于圍絕經期及絕經期婦女，患者常在臨床早期出現陰道出血的癥狀，因此大部分患者在早期可被確診，得到及時的治療，預后較好，五年生存率可達95%[8]。但淋巴結陽性的患者五年生存率會明顯降低，有研究發現盆腔淋巴結陽性的患者的五年生存率降為57%[9]。自國際婦產科聯盟將淋巴結清掃術納入手術病理分期后，其在改善預后及增加手術風險方面的矛盾一直是人們關注與爭論的焦點，一方面，全面的分期手術可準確地評估淋巴結狀態，為術后輔助治療提供依據；另一方面，早期EC 患者，淋巴結轉移的概率較低，為其施行系統性淋巴結切除不僅不能延長生存期，還會增加手術及術后并發癥的風險[10-12]。梅奧醫學中心及歐洲腫瘤學會-歐洲婦科腫瘤協會-歐洲放射腫瘤學會分別根據淋巴結轉移的高危因素將患者進行危險分層，臨床醫師可根據患者的危險等級選擇性地行淋巴結清掃術[13-14]。近年來，術前評估淋巴結轉移的方式越來越多，最常見的為影像學檢查和前哨淋巴結活檢術，但兩者均存在一定的局限性[15-16]。本研究通過分析其淋巴結轉移的高危因素，并在此基礎上構建預測淋巴結轉移的風險列線圖模型并進行危險分層，希望為臨床醫師診治EC 患者提供重要依據。

在本研究發現，術前CA125＞35 U/ml、非內膜樣腺癌、肌層浸潤深度≥1/2 和低分化是EC 淋巴結轉移的獨立危險因素（P <0.05）。CA125 在診斷和鑒別EC 中起著重要的作用。相關研究[17-18]均發現CA125水平與EC 患者淋巴結轉移的概率呈正相關。非子宮內膜樣腺癌較少見，惡性程度高，容易發生宮外轉移，預后差。曾靖等[19]研究發現，非子宮內膜樣腺癌患者發生淋巴結轉移的風險增加。細胞分化越差，惡性程度越高，更易出現淋巴結轉移[20]。李陽等[21]回顧性研究了1724 例子宮內膜癌患者的臨床資料，結果顯示在淋巴結轉移的患者中，組織學分級越高，淋巴結轉移的風險越大。楊越波等[22]得出類似結論。子宮內膜癌病灶浸潤肌層的深度與淋巴結轉移有密切關系，子宮肌層中富含淋巴管，當病灶浸潤肌層的深度越深時，其侵犯淋巴管的概率就會增加，更容易發生淋巴結轉移[23]。相關研究[24-25]發現肌層浸潤深度≥1/2 的子宮內膜癌患者中盆腔淋巴結陽性者比例更高。

本研究將術前CA125 水平、肌層浸潤深度、病理類型和組織學分級作為預測指標，通過構建子宮內膜癌淋巴結轉移風險的列線圖，查找每個指標對應的分數，相加得出的總分所對應的概率即為該患者發生淋巴結轉移的概率。同時根據得分對患者進行危險分層，高風險患者的淋巴結轉移率更高。

本研究仍存在以下不足之處：本研究為回顧性研究，易產生選擇偏倚和回憶偏倚，盡管研究對象的病例資料經過嚴格的篩選，但由于病歷存儲時間較長及書寫管理無專人負責，收集的數據可能不準確，分析結果可能與實際情況存在一定的誤差；本研究僅收集了我院部分患者，納入的樣本量有限，缺乏多中心研究；本研究建立的列線圖模型雖然進行了300 次內部驗證，但并未引入大樣本開展外部驗證。因術前活檢、超聲、影像及檢驗技術水平的限制，模型的敏感性也會受到影響。

綜上所述，合并CA125>35 U/ml、非子宮內膜樣腺癌、肌層浸潤深度≥1/2 和低分化的EC 患者淋巴結轉移的風險大大增加。在臨床工作中，醫師可使用本研究構建的列線圖模型預測EC 患者淋巴結轉移風險，同時對患者進行危險分層，減少低風險患者不必要的淋巴結切除術，使因良性疾病術后意外發現及手術耐受性較差的EC 患者能夠得到及時的干預治療，制訂更加精準的治療方案，從而改善EC 患者的預后及生活質量。