奧拉西坦治療腦出血后認知障礙的效果及安全性的meta 分析

薛道金 尹蓮君,2 孟錦園,2 甄 政,2 詹 杰 沈有碧 彭子壯 黃 濤,2

1.廣州中醫藥大學第二附屬醫院神經外科，廣東廣州 510370；2.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）發病率占全球卒中人群的10%～15%，是全球范圍內致殘和致死的重要原因[1-2]。認知障礙是ICH 常見并發癥之一，研究表明[3]，在首次發生ICH 的患者中，近1/10 的患者存在認知功能障礙表現，甚至癡呆，而在再發ICH患者中，認知障礙患者比例更是高達1/3，認知功能障礙嚴重影響患者生活質量，也給家庭及社會帶來沉重負擔[4-5]。奧拉西坦化學名為4-羥基-2 氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是吡咯皖酮類益智藥，屬于吡拉西坦類似物，藥效是吡拉西坦的3～5 倍[6-7]。有實驗表明，奧拉西坦可透過血腦屏障，促進腦代謝，改善腦出血后認知功能障礙，是治療腦出血后認知障礙的常用藥物[8-9]。目前對奧拉西坦治療腦出血后認知障礙的臨床報道較多，本研究采用meta 分析的方法，對相關研究進行系統評價，為臨床應用奧拉西坦治療腦出血后認知障礙提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索CNKI、Wanfang Data、VIP、CBM、Embase、PubMed、the Cochrane Library 數據庫，檢索奧拉西坦治療腦出血后認知障礙的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），檢索時間均從建庫至2020 年11 月。采用主題詞和自由詞結合的方式，中文檢索詞包括：奧拉西坦、腦出血、顱內出血、腦血管障礙、腦實質出血等，英文檢索詞包括：oxiracetam、cerebral hemorrhage、intracerebral hemorrhage、intracranial hemorrhage、hypertensive。

1.2 納入標準

①研究類型為臨床RCT；②研究對象為經頭顱CT 或MRI 確診為腦出血患者；③干預措施：試驗組給予奧拉西坦+常規治療，對照組給予其他益智藥+常規治療或僅予常規治療；④結局指標：至少采用以下指標中的一項，簡易智能狀態量表（mini mental state examination，MMSE）、長谷川癡呆量表（Hasegawa dementia scale，HDS）、Barthel 指數、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）、不良反應。

1.3 排除標準

①試驗組中除了奧拉西坦還有其他神經營養藥物；②全文資料不全或重復發表文獻。

1.4 文獻篩選及資料提取

由兩位評價員按照納入及排除標準獨立篩選文獻、提取及錄入文獻資料，并進行交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。資料提取內容包括：題名、作者、發表時間、患者性別、年齡、干預措施、質量評價關鍵要素、結局指標。

1.5 文獻質量評價

由2 名評價員按照Cochrane 系統評價手冊5.1.0[10]中針對RCT 的偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質量，存在分歧則咨詢第三方協助判斷。

1.6 統計學方法

采用RevMan5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）表示，計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）表示。對各研究效應量作同質性檢驗，若P ≤0.1，I2≥50%，提示各研究間異質性較高，采用隨機效應模型；若P >0.1，I2<50%，提示各研究間異質性較低，采用固定效應模型。異質性較高則根據藥物劑型不同采用亞組分析進行處理，無法判斷異質性來源的，則選擇描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢出相關文獻1288 篇，逐層篩選最終納入8 篇RCT[11-18]，共616 例患者，其中試驗組310 例，對照組306 例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和文獻質量評價

納入文獻8 項RCT[11-18]中，其中1 項研究[12]采用了計算機隨機方法，其余僅提及“隨機”字樣，未描述具體方法，1 項研究[12]采用了藥盒密封方式實施分配隱藏和雙盲法試驗，其余均未報道，文獻質量整體偏低。納入研究的基本特征見表1，文獻質量評價結果見圖2。

圖2 文獻質量評價圖

表1 納入研究的基本特征

2.3 meta 分析結果

2.3.1 MMSE 評分 共納入7 項研究[11,13-18]，包括468 例患者。I2>50%，異質性較高，故采用隨機效應模型。meta 分析結果顯示，試驗組MMSE 評分高于對照組（MD=8.85，95%CI：4.82～12.87，P <0.0001）。根據奧拉西坦給藥方式不同分為靜滴組和口服組2 個亞組，結果顯示：靜滴組（MD=12.33，95%CI：8.54～16.11，P <0.000 01）和口服組（MD=4.19，95%CI：2.20～6.18，P <0.0001）MMSE 評分均高于對照組。見圖3。

圖3 簡易智能狀態量表評分亞組分析森林圖

2.3.2 HDS 評分 共納入2 項研究[12,16]，包括246 例患者。I2>50%，異質性較高，故采用隨機效應模型。meta分析結果顯示，試驗組HDS 評分高于對照組（MD=3.84，95%CI：1.65～6.03，P=0.0006）。見圖4。

圖4 長谷川癡呆量表評分森林圖

2.3.3 Barthel 指數 共納入7 項研究[11-15,17-18]，包括518 例患者。I2>50%，異質性較高，故采用隨機效應模型。meta 分析結果顯示，試驗組Barthel 指數高于對照組（MD=17.21，95%CI：15.29～19.14，P<0.0001）。進一步進行亞組分析，根據奧拉西坦給藥方式不同分為靜滴組和口服組2 個亞組，結果顯示：靜滴組（MD=20.44，95%CI：17.77～23.11，P<0.000 01）和口服組（MD=13.73，95%CI：10.95～16.50，P <0.000 01）Barthel 指數均高于對照組。見圖5。

圖5 Barthel 指數亞組分析森林圖

2.3.4 NIHSS 評分 共納入2 項研究[15,18]，包括162 例患者。I2>50%，異質性較高，故采用隨機效應模型。meta 分析結果顯示，試驗組NIHSS 評分低于對照組（MD=-4.31，95%CI：-6.37～-2.25，P <0.0001）。見圖6。

圖6 美國國立衛生研究院卒中量表評分森林圖

2.3.5 不良反應發生率 納入8 項研究[11-18]均報道了治療過程中不良反應的發生情況，且均在停藥后自行緩解。I2<50%，異質性較低，故采用固定效應模型，meta分析結果顯示，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（RR=1.18，95%CI：0.62～2.22，P=0.62）。見圖7。

圖7 不良反應發生率森林圖

3 討論

ICH 是常見的急危重癥，具有發病急、病情變化快、致死率及致殘率高等特點，其血腫的占位效應可引起腦組織受壓、顱內壓升高，嚴重者可并發腦疝，危及生命[19-20]。認知功能障礙是腦出血存活患者常見的并發癥之一，主要包括記憶力減退、定向力障礙、時間空間錯亂等，甚至可出現人格、情感及其他行為改變[21-22]。奧拉西坦屬于吡拉西坦類似物，其作用機制類似于吡拉西坦，可透過血腦屏障，作用于擬膽堿能神經元，促進磷酰乙醇胺及磷酰膽堿的合成，提高海馬部位及大腦皮質乙酰膽堿的轉運，影響神經系統的能量代謝來促進神經細胞功能的恢復[23-27]。此外，奧拉西坦還通過直接作用于神經感受器，調節神經系統興奮性，促進認知功能的恢復[28-30]。奧拉西坦治療腦出血后認知障礙在機制上具有合理性[31-32]，但目前的研究多是單中心小樣本研究，證據強度不高，故本研究對相關臨床研究進行系統評價，為臨床使用奧拉西坦治療腦出血后認知障礙提供證據。

本研究結果顯示，奧拉西坦在改善腦出血患者認知功能障礙，促進神經功能恢復及日常生活能力方面均優于對照組，在安全性方面，奧拉西坦組停藥后均可緩解，且其不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義。但本研究也存在一定的局限性：①本研究僅納入8 項RCT[11-18]，且大多未描述詳細的隨機分配方法、分配隱藏和盲法實施等，可能存在選擇性偏倚和實施偏倚；②由于納入的研究方法學質量偏低，未得到高強度證據，應結合臨床謹慎解釋評價結果；③納入研究樣本量較小，影響研究的外部真實性。

綜上所述，當前證據表明，奧拉西坦能改善腦出血患者認知功能，且安全可靠。受納入研究質量和數量的影響，上述結論尚需更多高質量的研究予以證實。