鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑治療心力衰竭的臨床研究進展

曹 楠，羅 勇（通訊作者）

（川北醫學院 四川 南充 637000）

糖尿病是世界上最常見的慢性疾病之一，其發病率和病死率較高，對人類健康和生活造成的影響極大，而心力衰竭（heart failure, HF）是導致糖尿病患者住院和死亡的主要原因[1]。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT-2i）是一種新型的口服降糖藥物，由于其在降糖作用之外潛在的心血管獲益作用，為HF 的治療提供了新的治療方向，本文就SGLT-2i 在HF 治療中的最新研究進展及可能的作用機制做一闡述，為臨床上針對HF 的治療提供新的思路。

1.SGLT-2i 的簡介

SGLT-2 是一種主要分布于腎臟近曲小管S1 段的高容量、低親和力的葡萄糖轉運蛋白，在健康個體中，90%的葡萄糖通過SGLT-2 被重吸收[2]，SGLT-2i 主要通過選擇性抑制腎臟近曲小管中的SGLT-2 受體，減少葡萄糖重吸收，增加尿糖的排泄，以達到控制血糖的目的。SGLT-2i 也是目前唯一通過增加血糖排出而直接降低血糖濃度的一類降糖藥物。目前，全球有4 個SGLT-2i 獲得美國食品藥品監督管理局（food and drug administration,FDA）批準，并在美國臨床應用，包括恩格列凈、卡格列凈、達格列凈以及埃格列凈，上述藥物關于心血管結局的臨床研究均顯示了SGLT-2i 可減少HF 發生率。

2.SGLT-2 抑制劑的臨床研究

EMPA-REG OUTCOME 研究表示[3]，與安慰劑相比，恩格列凈可顯著降低HF 住院風險達35%（HR 0.65,95%CI0.50 ～0.85，P=0.002）。CANVAS 研究表示[4]，與安慰劑相比，卡格列凈能降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中風的風險[（31.5 vs 26.9）/1 000 患者]。DECLARE-TIMI 58 研究表示[5-6]，與安慰劑相比，達格列凈可降低HF 住院和心血管死亡的復合風險（4.9%vs 5.8%，HR 0.83,95%CI0.73 ～0.95，P=0.005），并可顯著降低射血分數降低的HF 患者45%的心血管死亡風險（HR 0.55,95%CI0.34 ～0.90）。DAPA-HF 研究表示[7]，與安慰劑相比，達格列凈可顯著降低HF 加重或心血管死亡的發生風險達26%（HR 0.74,95%CI0.65 ～0.85，P＜0.001），HF 發生風險降低30%（HR 0.7,95%CI0.59 ～0.83,P＜0.001）。基于此，FDA 已批準達格列凈用于射血分數降低的心力衰竭成人患者（伴或不伴2 型糖尿病），以降低心血管死亡和HF 住院風險。EMPEROR-Reduced 研究表示[8]，與安慰劑相比，恩格列凈可明顯降低心血管死亡或HF 住院的復合結局風險（HR 0.75；95%CI0.65 ～0.86，P＜0.001），其原因主要是于HF 住院風險的降低（HR 0.70；95%CI0.58 ～0.85，P＜0.001）。

以上研究均顯示了SGLT-2i 可顯著減少HF 住院風險以及心血管死亡風險，這為我們在HF 的治療中使用SGLT-2i 提供了理論依據，相信未來更多的臨床研究將為HF 治療提供更豐富的臨床證據。

3.SGLT-2i 治療HF 的可能機制

目前SGLT-2i 治療HF 的機制尚不完全明確，其可能存在以下機制。

3.1 降低心臟負荷

目前主要認為SGLT-2i 可通過減輕心臟負荷，改善肺淤血及水腫，主要有以下機制：（1）腎的鈉氫交換體3（Na+/H+exchanger-3，NHE-3）主要負責近端小管Na+的重吸收，SGLT2 似乎與NHE-3 存在交叉反應，SGLT-2i可通過抑制近曲小管對葡萄糖及Na+的重吸收從而增加尿糖尿鈉，進而通過滲透性利尿使尿量增加，以減輕水鈉潴留，使血容量降低[9]。（2）有研究發現SGLT-2i 可通過收縮入球小動脈抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）以增加尿量，減少血容量[10]。（3）SGLT-2i 可以在不增加心率的情況下使動脈壓降低3 ～5 mmHg，并可改善動脈硬化，以達到降低心臟后負荷，保護心臟功能的作用[11]。

3.2 促進酮體生成，改善心肌代謝

HF 時，葡萄糖利用受損，心肌細胞的能量利用更依賴于游離脂肪酸和酮體，β-羥丁酸被認為是一種“超級燃料”，可提高心肌細胞的代謝率，更多的消耗酮體可以改善衰竭心臟的能量供應[12-13]。心外膜脂肪是一種參與瘦素和RAAS 信號傳導的生物活性較高的組織，SGLT-2i 可以通過增加尿糖排泄，使血糖降低，促進脂肪酸氧化及酮體生成，人為造成一種“空腹狀態”，以減少心外膜脂肪組織，這使其可能具有心臟保護作用[14]。

3.3 改善心室重構

SGLT-2i 可能通過以下機制改善心室重構，從而延緩HF 的進展。（1）有研究發現皮膚組織中的鈉離子含量增加與左心室肥大有關，經23Na-磁共振成像測定，SGLT-2i 可顯著降低皮膚組織中的鈉離子含量，其誘導的鈉離子耗竭可改善左室重構和射血分數[15-16]。（2）有研究表明線粒體功能障礙與心室肥大和纖維化有關，SGLT-2i可改善線粒體功能，減輕氧化應激，從而達到延緩甚至逆轉心臟重構的目的。

3.4 增加血紅蛋白水平

心力衰竭發生時，心輸出量減少，有效循環血量減少，心肌供氧減少，由SGLT-2i 介導的腎促紅細胞生成素分泌可促進新的紅細胞生成及紅細胞壓積增加，有助于改善心肌氧供，從而改善心功能。

3.5 調節神經-內分泌代謝

心血管活動受交感神經以及迷走神經的雙重支配，而其分別調節的內分泌活動同樣影響著心血管活動的正常進行，這意味著SGLT-2i 可能通過影響神經-內分泌代謝從而調節心血管活動，改善HF。（1）血壓、心率等心血管活動受一定的自主神經調節，SGLT-2i 可通過迷走神經影響能量代謝中產熱有關的核團，減少氧耗減少能量支出，并可能通過影響自主神經調節心血管活動發揮心血管保護作用[15]。（2）有研究表明腸道菌群及代謝產物可影響中樞能量代謝及心血管活動調控，而SGLT-2i 通過影響腸道菌群，改善代謝綜合征，使心血管獲益[16]。SGLT-2i 可能通過改善心室負荷狀況、心臟代謝、生物能量、心室重構而發揮直接的心臟保護作用，并可能通過改善代謝底物水平而發揮抗心律失常的作用。

4.小結

目前，SGLT-2i 的心血管獲益使其成為了HF 治療的新的焦點，加拿大心血管學會更新了的心衰指南推薦SGLT-2i 用于射血分數減少的心力衰竭患者（HFrEF），用于降低HF 的死亡風險及再住院率[17]；美國心臟病學會更新了《優化心力衰竭治療的專家共識》推薦SGLT-2i 用于伴或不伴糖尿病的HFrEF 患者，以降低患者的再住院率[18]。同樣的我國也開始關注SGLT-2i 在HF 中應用，《基層心血管病綜合管理實踐指南2020》中指出：對于HF 合并2 型糖尿病的患者，SGLT-2i 可降低糖尿病患者HF 住院或心血管死亡風險，推薦盡早應用以改善HF 預后，同時對于HFrEF 患者（無論是否合并糖尿病），推薦在已使用指南推薦劑量血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β 受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑或達到最大耐受劑量后，NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、仍有癥狀的HFrEF 患者，可加用達格列凈，以進一步降低心血管死亡和HF 惡化風險[19]。《中國成人2 型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥臨床應用專家共識》推薦：對于2 型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或心血管風險極高危的患者，只要沒有禁忌證都應在二甲雙胍的基礎上加用SGLT2i；對于2 型糖尿病合并HF（尤其是HFrEF）患者，只要沒有禁忌證都應加用SGLT2i[20]。SGLT-2i 逐漸成為HF 治療的新的重要成員，但SGLT-2i治療HF 的具體機制尚需要進一步研究。