CD38單克隆抗體治療復發難治多發性骨髓瘤的療效

張丹丹 王 華

濱州醫學院第二臨床醫學院 山東 煙臺 264003

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種由單克隆漿細胞在祖細胞的骨髓中增殖并產生大量異常免疫球蛋白所引起的疾病。MM約占惡性腫瘤發病的1%，近幾年的發病率呈逐漸升高的趨勢，已成為發病率僅次于淋巴瘤的第二大血液系統惡性腫瘤。2018年全球有159 985和106 105例新發及死亡MM患者，位居所有癌癥新發及死亡的第22和18位[1]。該病在中老年人中多發，中位年齡66～70歲。男性患者發病率較女性患者略高。其特征是由于骨髓中克隆漿細胞的積累與其他細胞產生相互作用，同時與積聚的免疫球蛋白或免疫球蛋白鏈共同作用，導致骨、腎、血液等出現臨床癥狀[2]。

近年來隨著蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors，PIs)、免疫調節藥物(immunomodulatory drugs，IMiDs)以及自體造血干細胞移植(autologous-hematopoietic stem cell transplantation，ASCT)在MM患者中的應用并與標準化療相結合，MM患者的生存期顯著延長，但所有患者最終都會復發。這主要是由于對治療產生耐藥性、相關的克隆增殖和亞克隆分化。對PIs和IMiDs都難治的患者預后較差，中位總生存期(overall survival，OS)僅為15個月[3]。因此需要繼續尋找新的積極的治療方案。本文將對CD38單克隆抗體作用機制及兩種CD38單克隆抗體isatuximab和daratuumab治療復發/難治MM(relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM)的治療進展作一綜述。

1 CD38單克隆抗體的作用機制

CD38分子是一種II型跨膜糖蛋白，具有較短的N端細胞質mic尾和較長的細胞外結構域，沒有內部信號結構域。約90%的CD38分布在細胞膜上，剩余約10%的CD38分布在其他細胞器上。CD38經催化NAD+轉化發揮生物活性。CD38對β-NAD和β-NAD的衍生物具有催化活性，可通過調節細胞內Ca2+的濃度發揮作用。CD38分子活性結構部位朝向細胞膜外，因此產物也分布于細胞膜外表面。CD38在促進腫瘤細胞生長及免疫逃逸方面具有重要的功能。CD38在各種造血細胞和某些炎癥中呈低或中水平表達，但CD38在所有MM細胞上都清晰而均勻表達[4]，這表明這種分子是抗體治療的最佳靶點。此外，CD38也在自然殺傷細胞和單核細胞上表達。基于此，靶向CD38的單克隆抗體已成為一種治療MM的重要的治療措施。

Daratumumab是第一種用于治療MM的人源化免疫球蛋白G1-κ型CD38單抗，與表達CD38的惡性細胞具有高親和力，并通過多種作用機制誘導腫瘤細胞死亡，其較強的抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用活性使得即使在具有免疫抑制功能的骨髓間質細胞存在的情況下仍然能夠殺傷MM細胞。自然殺傷細胞在daratumumab抗骨髓瘤細胞活性中發揮了關鍵作用。自然殺傷細胞上的CD38是daratumumab誘導免疫調節所必需的，其表達僅限于具有效應功能的自然殺傷細胞，CD38+自然殺傷細胞啟動骨髓瘤患者的免疫系統；此外，daratumumab誘導與自然殺傷細胞活化相關的CD38蛋白快速降解，留下活化的CD38陰性自然殺傷細胞群。Daratumumab靶向CD38+自然殺傷細胞也能促進單核細胞活化，誘導T細胞共刺激分子(CD86/80)的增加，增強體內外單核細胞抗MM吞噬活性，并通過CD28結合刺激T細胞的擴張。幾乎所有daratumumab耐藥患者骨髓瘤細胞中都保留了可靶向的未突變CD38，但這些細胞被受損的效應細胞包圍[5]。

Isatuximab可誘導CD38的內化，但不能誘導其從骨髓瘤細胞表面顯著釋放。Isatuximab誘導CD38表達較高的骨髓瘤細胞凋亡，使高表達CD38 的骨髓瘤細胞對硼替佐米和地塞米松敏感性增加，但不能使低表達CD38的骨髓瘤細胞直接跨膜信號誘導凋亡。低表達CD38和高表達CD38的腫瘤性漿細胞均可觸發抗體依賴性細胞毒性。而抗體依賴性細胞吞噬僅由高表達CD38 的骨髓瘤細胞觸發。少于50%的患者(CD38水平升高的患者)可能觸發補體依賴性細胞毒性。此外，isatuximab可以在體外清除高表達CD38的 B細胞前體和自然殺傷細胞，自然殺傷細胞通過激活、衰竭和吞噬的方式清除腫瘤細胞[6]。

2 Daratumumab

2.1 Daratumumab單藥治療 早期的Lokhorst等[7]和Lonial等[8]研究了daratumumab單藥抗腫瘤活性。Lokhorst等探索了不同劑量的daratumumab治療RRMM患者的療效，給出的推薦劑量為16 mg/kg。給予daratumumab 16mg/kg治療后RRMM患者總反應率(overall response rate，ORR)達36%。Lonial等研究發現，106例RRMM患者接受了daratumumab(16 mg/kg/周，持續8周；隨后16周中每兩周1次；之后每4周1次)。研究結果顯示ORR為29%，中位隨訪9.3個月之后，中位無進展生存期(progression free survival，PFS)為3.7個月。Usmani等[9]發現，daratumumab單藥治療RRMM患者中位隨訪時間36.6個月之后的ORR為30.4%，中位OS為20.5個月，3年OS率為36.5%。發生率較高的3-4級不良事件(adverse events，AEs)是貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和感染。Chari等[10]納入348名RRMM患者接受daratumumab單藥治療，ORR達到了23%。3-4級輸注相關反應(infusion related reactions，IRRs)發生率為8%，主要發生在第一次輸注期間。但一項回顧性分析[11]顯示daratumumab單藥治療RRMM療效甚微，ORR為23%，但中位PFS和OS分別為1.9個月和6.5個月，顯著低于上述兩項研究。

2.2 Daratumumab聯合蛋白酶體抑制劑 Palumbo 等[12]進行的一項 III期試驗比較了Vd方案(硼替佐米和地塞米松)與DVd方案(daratumumab+Vd)的療效及安全性。該研究包括498例RRMM患者，約有50%患者既往治療方案包含PIs和IMIDs。中位隨訪時間40個月以后，DVd組的中位PFS為16.7個月，較Vd組的 7.1個月明顯延長。對于既往接受≤3線方案的患者，DVd組的中位PFS為18.0個月，而Vd組為7.3個月；兩組來那度胺難治患者的中位PFS分別為7.8和4.9個月；兩組ORR分別為85%和63%。此外，DVd組約14%的患者微小殘留病(minimal residual disease，MRD)持續陰性，而Vd組為2%；3-4級血液系統AEs發生率比較顯示，就血小板減少和中性粒細胞減少而言，DVd組較Vd組高。而貧血發生率DVd組較Vd組略低。45.3%的患者出現IRRs，大多數為1-2級，僅8.6%的患者為3級，其中98.2%發生在第一次輸注時。Chari等[13]開展的一項Ⅰb期研究評估了DKd方案(daratumumab聯合卡非佐米和地塞米松)的療效，該研究所納入的85例RRMM患者中60%的患者對來那度胺難治，研究結果顯示，中位隨訪16.6個月后，ORR為84%，其中60例患者獲得至少非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)；總體中位PFS未達到，來那度胺難治患者的中位PFS為25.7個月。31%的患者發生3～4級血小板減少(26例)，21%患者發生3～4級中性粒細胞減少(18例)，而有19%的患者發生3～4級感染(16例)。Dimopoulos等[14]的Ⅲ期臨床研究進一步證實了DKd方案的療效，該研究共納入466名RRMM患者，隨機分為Kd 組(卡非佐米+地塞米松)和DKd組，研究發現，在中位隨訪了17個月以后，Kd組中位PFS為15.8個月，DKd組中位PFS未達到；兩組的ORR分別為84%、75%，DKd組患者12個月的MRD陰性率為18%，Kd組為4%。

2.3 Daratumumab聯合免疫調節劑 來那度胺與daratumumab存在協同作用，可加強對MM的抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用，顯著增加骨髓瘤細胞的裂解。Plesner等[15]評估了DRd方案(daratumumab+來那度胺+地塞米松)的療效和安全性，在中位隨訪32.5個月后，既往接受中位2線治療的32例患者ORR為81%，其中22例患者達到VGPR，14例患者達到完全緩解(complete response，CR)或更好；中位PFS和OS均未達到，24個月PFS為69%，24個月OS率78%。3級以上AEs以中性粒細胞減少、貧血及血小板減少最為常見，其發生率分別為78.1%、12.5%和12.5%。Jonathan等[16]比較了Rd方案(來那度胺+地塞米松)和DRd(daratumumab+Rd)的療效，其主要終點是PFS。569例RRMM患者隨機進入DRd組和Rd組接受治療，直到疾病進展或出現嚴重的毒性反應。DRd組中位PFS為45.8個月，明顯長于Rd組(17.5個月)，且既往接受1線治療的患者PFS獲益更大；此外，患者疾病進展或死亡的風險降低了56%。DRd組硼替佐米難治性患者和高危細胞遺傳學患者的療效顯著。DRd組的ORR顯著高于Rd組(93% vs 76%)，DRd組中有87例患者持續MRD陰性(30.4%)，而Rd組中僅有15例患者達到MRD陰性(5.3%)，明顯低于DRd組。兩組的中位OS均未達到，42個月的OS率分別為65%和57%。在安全性方面，3-4級中性粒細胞減少癥(56%vs42%)、肺炎(16%vs10%)和腹瀉(10%vs4%)以DRd組發生率高于Rd組，而貧血(18%vs22%)和血小板減少癥(15%vs16%)則是Rd組略高于DRd組。亞組分析中≥75歲患者獲得的安全性及有效性結果與總體人群報道的結果一致。Chari 等[17]評估了DPod方案的療效，103例RRMM患者接受daratumumab(16 mg/kg 第1～2周期，每周1次；第3～6周期，每兩周1次；之后每4周1次)+泊馬度胺(4 mg/d，第1～21天/周期)+地塞米松(40 mg/周，>75歲患者20 mg/周)，結果顯示，ORR為60%，CR率為9%，VGPR率為25%；中位隨訪時間為13個月，中位PFS和OS分別為8.8個月和17.5個月。77%患者出現3～4級中性粒細胞減少，其他較為常見的AEs還包括貧血(28%)、血小板減少(19%)和肺炎(10%)。另一項Ⅱ期研究進一步證實了DPod的療效，112例RRMM患者均接受過含來那度胺的方案(其中75%的患者對來那度胺具有難治性)，研究結果顯示患者ORR為77.7%，來那度胺難治患者的ORR為76.2%。中位隨訪時間為17.2個月，中位PFS未達到，12個月時PFS率為75.1%[18]。

2.4 Daratumumab聯合Venetoclax Venetoclax是一種口服BCL-2抑制劑，可靶向抑制BCL-2的生物功能，該藥物在治療許多血液系統惡性腫瘤時顯示出有效活性，大約20%的骨髓瘤患者會表現出與高Bcl-2表達相關的t(11，14)，這使得venetoclax拓寬了復發或難治性MM患者的治療選擇。目前Kaufman等[19]評估了daratumumab+venetoclax+地塞米松組成的VenDd治療方案和daratumumab+venetoclax+硼替佐米+地塞米松組成的VenDVd方案治療RRMM患者的安全性和有效性。該研究的第1部分納入的24名RRMM患者細胞遺傳學檢查顯示存在t(11，14)，給予VenDd方案治療。第2部分納入的24例RRMM患者不考慮患者細胞遺傳學異常，接受VenDVd方案治療。兩組ORR分別為96%和92%，≥CR率分別為54%和42%。

3 Isatuximab

3.1 Isatuximab單藥治療 一項I期多中心劑量遞增研究評估了isatuximab單藥治療的安全性及療效，84例RRMM患者接受劑量從0.000 1 mg/kg到20 mg/kg的isatuximab單藥治療，MTD未達到，47.6%的患者在用藥第一個周期出現IRRs，94%的患者為1～2級。在療效方面，isatuximab10～20 mg/kg治療的患者的ORR為24%，中位PFS為3.7個月[20]。

3.2 Isatuximab聯合蛋白酶體抑制劑 Maiolino[21]等對isatuximab+卡非佐米+地塞米松組成的Isa-Kd方案與卡非佐米+地塞米松組成的Kd方案進行了比較，結果顯示，302例RRMM患者隨機分為Isa-Kd組和Kd組，中位隨訪時間為20.7個月，Isa-Kd組中位PFS未達到，而Kd組為19個月，兩組ORR分別為86.6%和82.9%，兩組二代測序MRD陰性率分別為41%和23%。

4 小結

CD38單克隆抗體無論是單藥還是聯合PIs或IMiDs治療均可提高RRMM患者的ORR，也可延長PFS及OS。而CD38單克隆抗體與PIs、IMiDs等藥物組成的聯合治療方案的療效明顯高于單藥治療。在安全性方面，加入CD38單克隆抗體并未增加AEs風險，IRRs大多數為1-2級，程度輕，易控制。因此，CD38單克隆抗體或將成為治療RRMM患者的主要手段。此后還需更多的隨機對照研究進一步證實CD38單克隆抗體的療效及安全性，以及確定更為適宜的聯合用藥方案，用以指導臨床治療。