以線粒體為靶點治療肝損傷的研究進展

周 興，李雪梅，李曉輝

(1.重慶理工大學(xué) 藥學(xué)與生物工程學(xué)院， 重慶 400054；2.重慶理工大學(xué) 藥物化學(xué)與分子藥理重慶市重點實驗室，重慶 400054; 3.陸軍軍醫(yī)大學(xué) 藥物研究所， 重慶 400030)

線粒體是一種廣泛存在于大多數(shù)細胞中的細胞器[1]，其生理結(jié)構(gòu)主要由雙層膜結(jié)構(gòu)和基質(zhì)部分組成，是細胞的“發(fā)電站”，在細胞的能量產(chǎn)生、新陳代謝和信號傳遞中起著核心作用[2]。特別是，線粒體對呼吸作用、細胞凋亡和線粒體DNA遺傳至關(guān)重要[3]，其結(jié)構(gòu)和功能的完整性改變可能導(dǎo)致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)耗竭、活性氧(reactive oxygen species，ROS) 過度產(chǎn)生、線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential，MMP)降低、線粒體DNA(mitochondrial deoxyribonucleic acid，mtDNA)損傷等線粒體功能障礙，并進一步介導(dǎo)細胞的凋亡與炎癥反應(yīng)[4]。

肝臟是生物體主要的代謝器官，在生物合成、藥物代謝、毒物清除等方面具有重要作用，維持著機體碳水化合物、脂類和蛋白質(zhì)代謝的平衡，是維持機體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵器官[5]。線粒體在肝細胞發(fā)揮多種生理功能中，除了能量提供外，還參與了尿素合成、氨基酸轉(zhuǎn)化等代謝功能，是維持肝細胞生理功能的重要細胞器[6]。急慢性肝病是導(dǎo)致世界上發(fā)病率和死亡率增高的重要原因[7-8]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，線粒體損傷引起的線粒體功能紊亂，將介導(dǎo)ATP耗竭、ROS爆發(fā)、炎癥反應(yīng)、細胞凋亡等一系列細胞損傷，在丙型肝炎[9]、慢性酒精性肝病[10]及非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)[11]和藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)[12]等多種肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

隨著研究者對線粒體損傷在肝臟疾病中作用機制研究的深入，以線粒體為靶點的干預(yù)措施已逐漸成為各類肝病治療中的新型研究策略。雖然目前臨床上肝功能治療藥物仍以谷胱甘肽為代表的還原性小分子藥物為主，但一系列以線粒體為靶點的新型研究策略已在藥物研發(fā)中暫露頭角，其中既包括小分子藥物、天然多糖、蛋白多肽等大分子，還包括亞細胞治療與干細胞治療等新型細胞生物技術(shù)。為了更好地總結(jié)該領(lǐng)域過往進展，并跟蹤其前沿領(lǐng)域，本文將從線粒體介導(dǎo)的肝損傷的機制及各種治療策略2方面對以線粒體為靶點的肝病治療進行系統(tǒng)地綜述與展望。

1 線粒體介導(dǎo)肝損傷的機制

1.1 線粒體氧化應(yīng)激

ROS是生物過程中氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生的化學(xué)活性分子[13]，它在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞周期調(diào)節(jié)和微生物防御等多種生理功能中發(fā)揮作用[14]。線粒體是細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的主要場所，ATP合成過程，同時也伴隨著ROS的產(chǎn)生[15]。穩(wěn)態(tài)情況下，線粒體內(nèi)細胞色素C等還原物質(zhì)組成的抗氧化系統(tǒng)與線粒體內(nèi)的ROS相互平衡[16]。當(dāng)氧化與抗氧化平衡破壞后，特別是ROS的產(chǎn)生量超過抗氧化系統(tǒng)對ROS的清除能力時，將引起細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體損傷與進一步的ROS爆發(fā)，介導(dǎo)線粒體功能障礙與細胞損傷[17]。

在藥源性肝損傷中，因肝毒性藥物導(dǎo)致的氧化應(yīng)激介導(dǎo)的線粒體功能障礙是其發(fā)病的重要病理機制。其中，對乙酰氨基酚是一種常見、也最具代表性的肝毒性藥物[18]。研究表明：對乙酰氨基酚對肝臟的毒性主要是因為其毒性代謝產(chǎn)物N-乙酰對苯醌亞胺(N-acetyl-p-benzoquinone imine，NAPQI)與線粒體蛋白結(jié)合，導(dǎo)致谷胱甘肽(glutathione，GSH) 耗竭與細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而觸發(fā)線粒體凋亡信號通路，介導(dǎo)肝細胞損傷[19]。此外，雙氯芬酸長期使用和過量使用也會引起藥源性肝損傷，其主要機制也是由于ROS的過度產(chǎn)生引起的線粒體功能損傷所促發(fā)的細胞凋亡與炎癥[20]。除了非甾體抗炎藥外，以細胞毒性藥物為主的化療藥物也易導(dǎo)致肝損傷。表柔比星是一種抗生素類抗腫瘤藥物，其肝臟毒性主要是產(chǎn)生過量的ROS損害線粒體內(nèi)的過氧化氫酶和超氧化物歧化酶活性，引起線粒體功能障礙并進一步導(dǎo)致的急性肝毒性[21]。

除了藥源性肝損傷，慢性酒精性肝病[22]、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)[23]及缺血再灌注引起的肝損傷[24]均與氧化應(yīng)激介導(dǎo)的線粒體損傷密切相關(guān)。在慢性酒精性肝病中，長期酗酒引起的O2-和H2O2的過量產(chǎn)生會導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激，并進一步引起線粒體損傷、細胞損傷與炎癥[25]。NASH中，肝局部炎癥引起的ROS爆發(fā)，會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、細胞因子釋放、線粒體損傷和細胞凋亡[26]。肝臟缺血再灌注期間肝細胞壞死也與ROS爆發(fā)引起的線粒體損傷有直接的聯(lián)系[27]。

1.2 線粒體呼吸鏈破壞

線粒體呼吸鏈(mitochondrial respiratory tract，MRC) 是由大約92個核和線粒體DNA編碼的蛋白質(zhì)亞單位組成的，這些亞單位組成了5種不同的呼吸鏈復(fù)合體，分別命名為復(fù)合物Ⅰ～Ⅴ。這5種不同的呼吸鏈復(fù)合體共同產(chǎn)生了維持細胞所需的90%ATP[28]。已有研究表明：線粒體呼吸功能受損與缺血再灌注肝損傷等多種肝病相關(guān)。在缺血再灌注損傷[29]、慢性酒精性肝病[30]、NASH[31]等多種急慢性肝病中，均證實了包括線粒體呼吸復(fù)合物結(jié)構(gòu)和功能的改變，從而導(dǎo)致肝細胞內(nèi)ATP穩(wěn)態(tài)破壞，引起細胞供能不足，促發(fā)細胞壞死。在缺血再灌注肝損傷模型中，因缺氧導(dǎo)致小鼠的線粒體呼吸功能抑制，氧化磷酸化和三羧酸循環(huán)過程均被破壞，ATP合成被抑制，從而引起肝臟和肝竇內(nèi)皮細胞急性壞死[24，32]。此外，長期飲酒也會導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變。在慢性酒精性肝病的大鼠模型中，研究者證實乙醇可通過抑制呼吸復(fù)合物的蛋白質(zhì)合成來破壞肝臟中線粒體氧化磷酸化，從而導(dǎo)致ATP產(chǎn)生不足引起肝臟組織病變[33]。NASH患者的肝臟活檢結(jié)果也顯示了，在病變的肝臟組織中，存在肝線粒體呼吸鏈復(fù)合體活性降低和ATP耗竭的情況[34]。以上結(jié)果表明：線粒體呼吸鏈的結(jié)構(gòu)和功能的破壞，將直接導(dǎo)致ATP合成障礙，促發(fā)肝細胞供能不足，從而引起缺血再灌注損傷、慢性酒精性肝病、NASH等多種急慢性肝病的發(fā)生。

1.3 線粒體膜電位降低、Ca2+超載

線粒體膜電位和Ca2+穩(wěn)態(tài)是細胞死亡的決定因素[35]。Ca2+超載不僅會導(dǎo)致ATP產(chǎn)量減少，還會導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)的過度開放，從而導(dǎo)致線粒體膜電位崩潰[36]。藥源性肝損傷、病毒性肝炎的發(fā)生發(fā)展均與線粒體膜電位降低和Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡有直接的聯(lián)系。非甾體類抗炎藥對乙酰氨基酚在長期使用或過量使用后，均會引起線粒體MMP降低、Ca2+超載和MPTP激活[37]。病毒性肝病(如慢性丙型肝炎[38]、乙型肝炎[39])中，線粒體Ca2+超載、ROS過量產(chǎn)生和ATP合成減少會觸發(fā)MPTP開放，導(dǎo)致線粒體腫脹和細胞死亡。除此之外，缺血再灌注肝損傷[40]、慢性酒精性肝病[41]、膽汁淤積性肝損傷[42]等肝臟疾病的發(fā)病過程中均伴隨著線粒體MMP下降、Ca2+超載和MPTP的過度開放。

1.4 mtDNA損傷和釋放

線粒體是人體細胞內(nèi)唯一含有DNA的細胞器，mtDNA是一個裸露的環(huán)狀脫氧核糖核酸，參與了線粒體功能的維持和ATP的產(chǎn)生[43]。mtDNA缺陷是一種嚴重的線粒體遺傳性疾病。研究表明：mtDNA缺陷將導(dǎo)致嚴重的肝臟疾病。Goncalves等[44]研究發(fā)現(xiàn)在2個患有新生兒膽汁淤積癥和早期肝功能不全的新生兒肝組織中編碼復(fù)合物I、Ⅲ和Ⅳ的mtDNA選擇性缺陷。

另外，在線粒體功能障礙中，也伴隨著mtDNA損傷和釋放，大面積的mtDNA損傷會加劇線粒體氧化應(yīng)激，進而導(dǎo)致肝細胞損傷。缺血再灌注動物模型在心臟、大腦、肝臟、腎臟等器官中都顯示出明顯的mtDNA損傷，其中肝細胞中表現(xiàn)出更明顯的mtDNA損傷，并加劇了線粒體氧化應(yīng)激，促發(fā)了細胞的后續(xù)損傷加劇[45]。此外，凋亡的細胞將向外釋放mtDNA。McGill等[46]研究發(fā)現(xiàn)與正常組相比，APAP誘導(dǎo)的急性肝衰竭組中血清中的mtDNA濃度更高。NASH患者和慢性酒精性肝病患者的血清中顯示出更高的mtDNA濃度[47-48]。釋放的mtDNA將進一步激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)中性粒細胞浸潤肝臟炎癥，加劇肝細胞損傷[49-50]。Hu等[51]發(fā)現(xiàn)在肝缺血再灌注損傷時釋放的mtDNA，增加了炎癥因子(IL-6和TNF-α) 的表達。此外，小鼠血清循環(huán)的線粒體mtDNA以濃度依賴的方式降低肝細胞活力[52-53]。

2 以線粒體為靶點的治療肝損傷的藥物研究進展

2.1 小分子藥物

小分子藥物一直是新藥研發(fā)與藥理研究的熱點[54]，也是各種肝病治療藥物的主要組成類別。基于線粒體損傷在各種肝類疾病中的重要病理作用，近年來以線粒體為靶點的小分子藥物的研究層出不窮，主要集中在改善線粒體的結(jié)構(gòu)、功能、氧化應(yīng)激等方面。

線粒體氧化應(yīng)激是引起線粒體損傷的起始因素之一。谷胱甘肽[55]等還原性小分子可通過提高胞內(nèi)抗氧化能力，緩解線粒體氧化應(yīng)激水平，保護線粒體功能，預(yù)防或緩解對乙酰氨基酚引起的藥源性肝損傷。Ling等[56]首次表明了降糖藥物二甲雙胍通過調(diào)節(jié)線粒體功能保護肝細胞免受三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO) 的細胞毒性作用。二甲雙胍通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體I的活性增加了細胞內(nèi)NADH/NAD+的比例，從而降低了ATO誘導(dǎo)的細胞內(nèi)ROS水平。

MPTP通道過度開放是引起線粒體腫脹，促發(fā)細胞凋亡的重要機制。Kon等[57]報道了一種新型線粒體通透性轉(zhuǎn)換抑制劑DS44170716，通過降低線粒體膜電位，阻斷Ca2+進入線粒體，抑制MPTP的激活從而抑制Ca2+誘導(dǎo)的離體大鼠肝線粒體腫脹的發(fā)生，并保護HepG2細胞免受Ca2+誘導(dǎo)的細胞死亡。此外，線粒體復(fù)合物-I抑制劑魚藤酮已證明對四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷小鼠有治療作用[58]。Kim等[59]研究發(fā)現(xiàn)一氧化碳通過促進線粒體的有絲分裂和生物發(fā)生減輕了脂多糖/半乳糖胺誘導(dǎo)的肝損傷。Hong等[60]利用血紅素氧合酶-1的誘導(dǎo)劑氯高鐵血紅素治療缺血再灌注肝損傷，發(fā)現(xiàn)氯高鐵血紅素通過促進線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬來減輕缺血再灌注引起的肝細胞和線粒體損傷。Ding等[61]還發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑通過增加復(fù)合物Ⅰ、Ⅳ以及線粒體超氧化物歧化酶活性，改善線粒體功能，從而減輕內(nèi)毒素血癥誘導(dǎo)的肝損傷。

2.2 天然化合物類藥物

天然化合物類藥物是來自于動植物、微生物等天然資源藥物，在人類醫(yī)藥發(fā)展史中占有十分重要的地位。在傳統(tǒng)中醫(yī)藥中，小柴胡、復(fù)方湯劑、三黃茵赤湯等中成藥被證實具有肝保護作用，被廣泛運用于肝類疾病的治療中[62]。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程的推進，一些生物堿類、皂苷類、酚酸類、萜類等中藥活性成分也被證實具有肝保護作用，并發(fā)現(xiàn)其肝保護作用的治療靶標主要是線粒體[63]。

積雪草酸是一種五環(huán)三萜化合物，具有多種藥理作用，通常被用作治療皮膚病和創(chuàng)傷。Lu等[64]研究發(fā)現(xiàn)積雪草酸是一種輕度線粒體解偶聯(lián)劑，在缺血再灌注大鼠離體肝線粒體中，積雪草酸治療可明顯改善線粒體呼吸功能，增加ATP含量，降低線粒體丙二醛水平，提高線粒體膜電位，對缺血再灌注引起的線粒體氧化損傷具有保護作用。Zhang等[65]發(fā)現(xiàn)從中草藥黃柏中提取的去甲基小檗堿(Demethyleneberberine，DMB)是一種天然的線粒體靶向抗氧化劑，DMB可通過抑制細胞色素P4502E1、缺氧誘導(dǎo)因子α(Hypoxia inducible factor alpha，HIF-1α) 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)，抑制脂肪酸氧化、脂質(zhì)過氧化和巨噬細胞增多，從而顯著改善急性飲酒引起的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。綠原酸(Chlorogenic acid，CGA)，是人類飲食中最豐富的酚酸之一，具有保肝作用和抗炎活性[66]。Zhou等[67]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CGA對線粒體有明顯的保護作用，可通過促進ATP生成、刺激線粒體氧化磷酸化和抑制糖酵解來改善內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝損傷，表明CGA對線粒體有保護作用[68]。此外，芍藥苷[69]、懈皮素[70]、咖啡酸[71]、鳶尾素[72]、紅豆苷[73]、樺木醇[74]等天然化合物均已被證實可通過線粒體保護作用預(yù)防或治療肝損傷。

2.3 蛋白質(zhì)類藥物

蛋白質(zhì)類藥物與傳統(tǒng)的小分子藥物相比具有生理活性強、特異性好、療效高等優(yōu)點，已成為21世紀藥物研發(fā)的重點研究方向之一[75]。蛋白質(zhì)類藥物包括氨基酸及其衍生物類、多肽和蛋白質(zhì)類、酶和輔酶類等藥物。

Heidari等[76]研究表明：在膽汁淤積性肝損傷模型中，補充甘氨酸可降低線粒體腫脹、活性氧和脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，提高線粒體膜電位，恢復(fù)肝臟線粒體ATP水平，并顯著減輕了肝臟組織病理學(xué)變化和膠原沉積。肝再生增強因子(Augmenter of liver regeneration，ALR) 主要在肝實質(zhì)細胞中表達，位于線粒體的膜間隙， ALR可刺激部分肝切除術(shù)后肝的再生[77]。Weng等[78]研究表明：外源性ALR可通過減輕氧化應(yīng)激、提高抗氧化作用、緩解線粒體功能障礙來保護缺血再灌注中的脂肪性肝細胞。當(dāng)進行脂肪性肝臟移植時，ALR可用作潛在的治療劑。

乙型肝炎病毒感染(hepatitis B virus，HBV) 會增加慢性肝病和肝細胞癌的發(fā)病率(hepatocellular carcinoma，HCC)[79]。Yoo等[80]研究發(fā)現(xiàn)，線粒體E3泛素連接酶MARCH5的高表達與HCC患者存活率的提高有關(guān)。主要的原因是MARCH5與積累在線粒體中的乙型肝炎病毒x(hepatitis B viral x，HBx)蛋白相互作用并誘導(dǎo)其降解，從而抑制了HBx誘導(dǎo)的ROS過量產(chǎn)生、線粒體自噬和環(huán)氧化酶-2的表達。因此，MARCH5可以有效的減少HBx在線粒體內(nèi)的聚集，減輕了HBV介導(dǎo)的肝損傷。Ampawong等[81]研究發(fā)現(xiàn)絲膠蛋白除了能促進胰腺和腎上腺生物合成外，它的抗氧化特性還能降低血液膽固醇水平，保護肝臟線粒體的結(jié)構(gòu)和功能。絲膠蛋白主要通過調(diào)節(jié)凋亡、自噬、能量維持和抗氧化相關(guān)蛋白活性來維持肝線粒體結(jié)構(gòu)，以減輕高膽固醇血癥誘發(fā)的肝脂肪變性引起的肝損傷。

2.4 細胞器治療策略

線粒體作為一種半獨立于細胞的特殊細胞器，具有一定的自主性。Mccully等[82]發(fā)現(xiàn)生理與病理條件下廣泛存在著細胞間線粒體的流動，外源性線粒體也可被細胞攝取融合。這些研究為線粒體移植提供了理論基礎(chǔ)。線粒體移植是指將分離的線粒體植入肝臟、心臟或其他器官的受損區(qū)域，用外源性健康線粒體代替受損或功能障礙的線粒體的過程[83]。基于線粒體功能障礙是各類疾病病理過程中的關(guān)鍵作用，基于線粒體移植的新興細胞器移植策略在多種肝類疾病中表現(xiàn)出了光明的前景。

Lin等[84]研究證明了在大鼠肝缺血再灌注損傷模型中，離體線粒體移植可通過線粒體整體修復(fù)，減少線粒體氧化應(yīng)激、細胞色素C釋放和肝細胞壞死，從而緩解肝臟的缺血再灌注損傷。Shi等[85]研究發(fā)現(xiàn)從人肝癌細胞中分離的線粒體可以用于治療對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的小鼠肝損傷。外源線粒體被添加到細胞培養(yǎng)基中時，它們可以進入原代培養(yǎng)的小鼠肝細胞。當(dāng)線粒體被靜脈注射到小鼠體內(nèi)時，它們可以到達肝臟組織中。在APAP誘導(dǎo)的肝損傷模型小鼠中，線粒體治療增加了肝細胞能量供應(yīng)，降低了氧化應(yīng)激，因此改善了組織損傷。該研究表明外源性線粒體可能是治療APAP肝損傷的有效治療策略。為了使外源線粒體能靶向肝臟組織，Liu等[86]用肝臟組織的標志性蛋白去唾液酸糖蛋白載體修飾新鮮分離的線粒體，形成線粒體蛋白載體復(fù)合物，增大了外源線粒體到肝臟組織的靶向性。

盡管作為一種新興策略，線粒體移植療法正吸引著細胞學(xué)、藥學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科研究人員的目光，但線粒體來源的局限性、線粒體的不穩(wěn)定性及線粒體的活性都嚴重限制了該策略的進一步發(fā)展。

2.5 細胞或器官移植療法

藥物誘導(dǎo)、酒精誘導(dǎo)和其他代謝性肝病都涉及線粒體損傷，并可導(dǎo)致肝功能衰竭和死亡[87]。除了肝移植之外，目前還沒有更好的辦法替代功能障礙的線粒體。然而，由于供體短缺和手術(shù)成本高，肝移植的應(yīng)用在很大程度上受到限制[88]。

在此情況下，間充質(zhì)干細胞因其易獲得性和低免疫原性成為肝病的新治療方案。Wang等[89]研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細胞移植可以作為PHLF的一種潛在治療方法。在肝切除術(shù)后肝功能衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)模型中，用骨髓間充質(zhì)干細胞移植通過影響mTOR途徑改善線粒體功能，促進脂肪酸的β-氧化，減少肝細胞的脂質(zhì)堆積，治療90%肝切除后誘發(fā)的PHLF。此外，Zheng等[90]探討了骨髓間充質(zhì)干細胞在小鼠肝臟缺血再灌注損傷模型和L02肝細胞缺血再灌注損傷模型中的治療作用及潛在機制。骨髓間充質(zhì)干細胞能減少線粒體ROS的過量產(chǎn)生，減少線粒體碎片的積累，恢復(fù)ATP的生成和上調(diào)線粒體有絲分裂，改善了肝缺血再灌注損傷中肝細胞的凋亡。

雖然，干細胞治療對線粒體功能恢復(fù)的機制仍有待進一步探索，但間充質(zhì)干細胞治療策略已被證實是一種有效的快速恢復(fù)線粒體功能的療法，特別是，對于肝衰竭或缺血再灌注損傷引起的嚴重損傷而言，具有十分重要的臨床意義。然而，干細胞來源、數(shù)量及癌變等問題仍限制著該策略未來的臨床應(yīng)用。

3 結(jié)論

引起線粒體損傷的主要機制包括線粒體氧化應(yīng)激、線粒體氧化呼吸鏈破壞、線粒體膜電位降低、Ca2+失調(diào)、mtDNA損傷和釋放。肝細胞線粒體損傷將進一步介導(dǎo)細胞胞內(nèi)的ROS爆發(fā)與細胞凋亡信號，并釋放炎癥因子和mtDNA，形成肝臟組織局部炎癥，對于肝細胞凋亡、肝臟炎癥形成等均具有十分重要的病理作用。因此，線粒體已逐漸成為各種肝病治療策略研究的熱門靶點。目前臨床上市的主要以小分子藥物和天然藥物為主。蛋白大分子藥物則在靶點特異性方面有明顯的優(yōu)勢，但目前的發(fā)展仍較為緩慢，且其臨床應(yīng)用仍受限于蛋白分子的免疫原性、半衰期等成藥性問題。盡管相對于器官移植，線粒體移植和干細胞移植更具低成本與可能性，但在其作用機制、來源、成本、免疫原性等方面仍有待突破性的研究成果。

隨著線粒體在各類肝病發(fā)生發(fā)展機制研究的深入，以線粒體為靶點的藥物研發(fā)將逐漸取得更多突破，從而在各類肝病的治療中取得更具突破性的治療效果。