產后抑郁癥患者腦磁共振成像研究進展

李玉娜，毛寧，謝海柱，車凱莉，初同朋

產后抑郁癥(postpartum depression，PPD)在第五版精神疾病診斷與統計手冊中被定義為孕期或產后4周內出現的嚴重抑郁障礙，其前驅癥狀包括失眠、焦慮、煩躁等負面情緒。在嚴重的情況下，產后抑郁可能發展為悲觀、興趣減退或完全喪失、一系列軀體癥狀和認知障礙[1]。PPD已成為全球重大公共健康問題，據世界衛生組織報告，在全球范圍內每年大約有13%的產婦和10%的孕婦會經歷焦慮抑郁等癥狀，我國PPD的發生率為高達20%，并且發生率呈逐年上升趨勢。近年來，隨著我國生育政策的轉變，也將對婦女提出更多新的挑戰。PPD發病機制復雜且尚未明確，研究PPD潛在神經生物學機制具有重要意義。

MRI能夠利用多種成像方式來分析與精神疾病相關的大腦結構、功能和代謝的生理變化，已成為在中樞神經系統疾病研究中最常用的影像學技術。筆者主要目的是對與PPD相關的MRI研究進行文獻調研和總結，以期幫助臨床醫生了解其進展。

1 結構磁共振成像

1.1 灰、白質形態學研究進展

基于體素的形態學分析(voxel-based morphometry，VBM)是在體素尺度下，比較兩組被試的灰、白質密度或體積的變化的一種對腦結構圖像進行自動測量的技術。基于表面的形態學分析(surface-based morphometry，SBM)可以提取多種皮層形態的解剖指標，如皮層厚度、皮層表面積、腦回指數等，更全面地衡量了大腦皮層形態特征。

孕期和產后期是婦女神經和行為可塑性最強的時期，正常妊娠婦女的大腦結構在懷孕和分娩后經歷了某些變化。Angela等[2]發現正常婦女在懷孕期間大腦的尺寸變小。而且最近的一項研究[3]也發現初產婦在懷孕期間存在腦區廣泛的灰質體積減小，并在產后兩年保持穩定。另外一項基于VBM的縱向前瞻性研究[4]發現產后早期婦女前額葉、頂葉和中腦區灰質體積增加。灰質體積的變化可以反映不同的神經重塑過程，如大腦突觸的修剪、膠質細胞或神經元數量變化、樹突結構以及髓鞘形成等不同生理過程，但難以進一步準確定位到特定的分子機制。這些研究結果可能表明懷孕期間發生的大腦結構的變化與母性行為的形成有關，這或許可以用來評估母嬰依戀的質量。之前的研究報道了抑郁癥涉及前額葉情緒調節回路之間的失衡[5]，并且有研究表明[6]母親對于幼兒積極的護理與額葉和顳葉區域中較大的灰質體積相關。這些神經成像研究表明與抑郁癥相關的大腦區域與母親產生照料行為所涉及的腦區具有明顯的空間重疊性。據此推測，某些腦區結構的異常變化可能會造成母親行為角色的缺失，從而導致產后精神疾病的發生。迄今為止，關于產后腦灰、白質形態學研究方向主要集中于探討妊娠過程對于腦結構的影響。沒有研究直接利用VBM及SBM等方法檢查過正常產后婦女和PPD患者之間大腦形態等是否存在差異。我們團隊在這一方面做了一些補充性工作[7]，我們利用SBM的方法研究了PPD患者大腦皮層表面積、皮層厚度及平均曲率等形態學指標，發現頂下小葉、頂上小葉、邊緣葉及島葉等多個腦區的皮層形態學指標發生了改變。并且左側島葉的表面積及左側頂上小葉的平均曲率分別與愛丁堡產后抑郁量表評分呈負相關與正相關。我們認為頂葉是PPD的關鍵腦區，頂葉在產后的體積重塑與暴露于嬰兒相關的刺激下有關，PPD母親與嬰兒母嬰互動困難可能會導致灰質結構的異常改變。

1.2 白質纖維束連通性研究進展

DTI可通過大腦中水分子彌散運動的各向異性來無創評估神經纖維的完整性和連通性。Silver等[8]在關于PPD的DTI研究中發現PPD婦女內囊左前肢FA顯著降低。此外，內囊左前肢、右側豆狀核和胼胝體體部FA與愛丁堡產后抑郁量表評分呈負相關。神經元的軸突變性和脫髓鞘導致局部腦區的FA值降低是PPD重要的神經病理基礎。內囊及胼胝體區腦白質受損，提示PPD患者額葉皮質下環路中斷和大腦半球間結構連通性受損。但是這項研究PPD患者大部分之前具有抑郁癥病史，因此無法明確圍產期抑郁癥和非圍產期抑郁癥是否共享一個共同的神經回路。

相較于傳統的DTI方法，基于四階張量的擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)可以測量由水分子擴散受限所引起的高斯信號離差，從而更敏感地反映組織微結構的復雜程度。DKI指標與DTI指標類似，包括平均彌散率(mean diffusivity，MD)、平均峰度(mean kurtosis，MK)，徑向峰度(axial kurtosis，AK)以及軸向峰度(radial kurtosis，RK)等。Sasaki等[9]利用DKI發現PPD組白質(顳頂區、上縱束、皮質脊髓束、扣帶或、胼胝體/壓部、外囊、內囊前/后肢、下縱束)和丘腦FA值減低，而白質(上縱束和皮質脊髓束)及殼核MD值增高。這項研究相較于之前新發現了PPD患者局部腦區MD值的顯著增加，MD的增加被認為與細胞外水含量的增加有關，妊娠引起的循環血容量增加可能導致神經組織水腫。隨著產后血容量逐漸恢復至正常水平，PPD的臨床表現相比于重度抑郁(major depression，MDD)更具有可逆性。

2 功能磁共振成像

2.1 任務態fMRI研究進展

Silverman等[10-11]關于PPD的fMRI研究中要求研究對象接受區分情感單詞的任務，發現PPD患者在接受負性詞匯刺激時杏仁核活動減少。Moses-Kolko等[12]利用針對PPD患者和對照組的負性面部表情刺激研究支持了Silverman等[10-11]的結論，發現PPD患者在消極面孔刺激下時背內側前額葉皮層和左側杏仁核的活性顯著減少，并且兩個腦區之間的功能連接減低，這表明PPD患者前額葉皮質-邊緣回路的脫離無法有效地對情緒進行喚醒和評估。Wonch等[13]研究觀察到PPD患者右側杏仁核對所有積極刺激(嬰兒與非嬰兒)的反應激活增加，這可能代表了杏仁核對于積極刺激的反應顯著增強甚至失調。Dudin等[14]也觀察到PPD患者對正面情感的嬰兒圖片表現出杏仁核反應的增強，杏仁核反應的這種升高模式也可以在當母親被要求想象自己在哭泣及對嬰兒在哭泣中觀察到，這表明杏仁核對積極和負面嬰兒刺激的情感分離功能的障礙，可能造成患者母嬰互動中更有可能表現出惱怒和侵擾的行為。但Barrett等[15]通過嬰兒的面孔正性刺激研究發現PPD患者的情緒障礙與杏仁核、丘腦和顳葉皮層的活性降低相關。研究顯示[16]，健康女性在接受快樂面孔與中性面孔刺激時杏仁核的活動減少可能導致女性群體易患抑郁癥。杏仁核激活模式與MDD的典型模式相反結果相反[17-18]，在動物模型中，杏仁核功能是確保對嬰兒刺激做出適當、積極和親社會反應的關鍵。因此，在PPD患者研究中發現的杏仁核活動的變化可能有助于澄清產后情緒變化的特征。

Silverman等[10]的研究另外發現了PPD患者前額葉后部接受負性詞匯刺激時激活度降低，而雙側腦島接受負性詞匯刺激時激活度增加，紋狀體接受正性詞匯刺激時激活度降低。Laurent等[19]發現非抑郁母親對嬰兒的哭聲表現為在邊緣皮層、背內側前額葉皮層、紋狀體、梭狀回和內側丘腦等特定腦區的激活，而PPD患者并沒有表現出任何腦區的明顯激活。這項研究可能評估了母親對嬰兒刺激反應的縱向變化，隨著母嬰關系的發展，PPD患者杏仁核的反應的減弱。該團隊在另一研究[20]使用了相同的樣本觀察母親對嬰兒面部表情的反應，發現PPD患者的背側前扣帶回皮質對嬰兒的痛苦表情激活減少，而對嬰兒的喜悅表情表現為前額葉、腦島、紋狀體等區域激活的減少。這項研究提出上述區域的完整性取決于母親自己童年經歷的質量，糟糕的經歷可能限制了母親對自己后代情緒反應的敏感度，體現了相關的情緒失調的代際聯系。Moses-Kolko等[21]使用正性情緒刺激也發現PPD患者紋狀體激活的快速下降。考慮到抑郁癥主要與對正性面孔的加工偏差有關，Morgan等[22]研究了PPD患者對正面面孔的神經反應與照顧行為之間的關系，研究發現PPD癥狀較輕的患者對正面面孔產生更加積極的照顧行為主要涉及楔前葉與枕葉，而PPD癥狀嚴重較為的患者積極的照顧行為的產生則主要與腹側和背側紋狀體的活動密切相關。這些結果表明，紋狀體可能是母親產生育兒行為的潛在關鍵組成部分。紋狀體參與動機及行為過程[23]，任何干擾都可能使有效的母子紐帶的動機方面存在困難。另外，島葉皮層與情感意識(焦慮癥狀)相關，而焦慮是PPD一種常見癥狀，這為PPD的臨床癥狀提供了的神經生理學方面的解釋，也有研究[24]認為嚴重的焦慮癥狀可能反映了PPD中一種常見亞型。海馬是情景性記憶與編碼的重要腦區，王曉娟等[25]發現在負性音樂刺激下PPD患者海馬的異常激活，這可能是PPD患者由于產后一系列應激源使得高水平皮質醇與海馬內受體相結合，從而造成海馬損傷，使得海馬對負性記憶的提取增加所造成負面情緒的加重。

2.2 靜息態fMRI研究進展

目前靜息態fMRI逐漸被用來檢測PPD患者大腦功能的異常。低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是兩種主要研究局部神經自發性活動的分析方法。唐棟等[26]發現PPD患者雙側背內側前額葉、島葉ALFF值減低，雙側顳下回、左側小腦ALFF值增高。我們研究團隊[27-28]也對PPD患者靜息態腦功能活動的變化進行了一些初步研究。我們發現與對照組相比，PPD組大腦活性增加的區域主要位于情緒調控環路中，如左側前額葉皮層和部分默認網絡(default mode network，DMN)。另外，我們也發現了小腦半球ALFF值的異常，小腦與人類的情緒、意識和認知處理相關，小腦半球神經活動性的異常可能直接參與了PPD的神經病理學機制，也或許是對大腦半球活動變化的一種代償性改變，在未來的研究中，小腦的神經活動需要被進一步關注。

Deligiannidis等[29]選取先前文獻發表的與PPD相關的大腦激活區域(前扣帶回皮層、雙側杏仁核、海馬和背外側前額葉)作為ROI研究PPD患者與健康產婦靜息狀態下腦功能連接性的變化，這次研究首次報道了PPD患者在每個ROI以及皮質邊緣區域間的連接性減弱。另有研究[30]選取抑郁癥中與情緒管理和產生負面情緒的關鍵腦區(杏仁核和膝下前扣帶回)作為ROI分析PPD患者的全腦功能連接強度。研究發現杏仁核與差異腦區大多數表現為功能連接減弱，而膝下前扣帶回大多數表現為功能連接增強。這表明PPD可能與杏仁核無法有效抑制邊緣系統從而導致患者的膝下前扣帶回異常驅動邊緣系統內腦區的激活有關。Chase等[31]評估了PPD患者DMN中各個腦區功能連接的改變，發現PPD患者后扣帶回和右側杏仁核之間功能連接障礙，并認為PPD患者后扣帶回的連接中斷并非由于DMN中連接的普遍性斷裂，實際上可能涉及海馬旁區域。

體素鏡像同源連通性(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)被廣泛用于識別對稱腦區之間的異常功能連接性。Zhang等[32]發現PPD患者在雙側背內側前額葉皮質、背側前扣帶回皮質和眶額皮層的VMHC值顯著減低，表明兩個半球之間的連接性不足，這為PPD患者母嬰結合缺陷提供了更全面的解釋。我們團隊[33]使用了有效連接的方法分析了PPD患者腦區之間信息流傳遞方向和強度的改變，結果發現PPD患者杏仁核、扣帶回、島葉、海馬、額葉、頂葉和枕葉的信息流模式發生明顯的變化。另外我們利用支持向量回歸模型對PPD患者進行臨床關聯和預測性評估，結果表明PPD患者杏仁核與顳葉和額葉之間的優勢信息流方向與臨床分級顯著相關，并且可以用來評估PPD患者的抑郁狀態。

以上研究表明PPD患者涉及多個腦區功能的異常，其中關于背內側前額葉、邊緣系統(如海馬、杏仁核)和DMN等與情緒調節密切相關的腦區研究結果較為一致，提示額葉-邊緣系統的連接中斷及DMN連接模式的異常可能是造成PPD的重要神經機制。

3 MR代謝成像

3.1 正電子發射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)-MRI研究進展

PET技術利用多種放射性核素在體內進行功能成像，對大腦各部位的結構、功能、物質代謝差異甚至分子改變等進行實時顯現。PET可用于檢測腦代謝、蛋白質表達的變化及內源性神經遞質的釋放。PET-MRI是一種融合分子水平的功能顯像加結構顯像的一種新技術，對精神疾病的早期診斷具有重要價值。

選擇性5-羥色胺1A受體拮抗劑-[11C]WAY100635可用于檢查PPD中5-羥色胺受體的結合情況。PPD婦女近顳葉皮層、次級前扣帶回皮質和左側眶額皮層中5-羥色胺受體結合數量與健康的產后女性相比明顯減少[34]。星形膠質細胞和其他膠質細胞上的突觸后5-羥色胺受體可促進神經元生長營養因子的釋放，PPD中5-羥色胺受體的減少可能會阻礙營養因子對于中樞神經系統的保護，而這對于維持精神健康是必須的。單胺氧化酶A(Monoamine oxidase A，MAO-A)是一種能夠代謝5-羥色胺的酶，Sacher等[35]發現與健康產后婦女相比，PPD患者和哭泣的健康婦女中前額葉皮質和前扣帶回中MAO-A濃度均顯著增加，這意味著PPD患者在相應腦區中5-羥色胺濃度的降低。5-羥色胺對于圍產期以外的抑郁癥有關，此前臨床前研究報告雌激素可以提高皮層內5-羥色胺轉運體水平，因此5-羥色胺的水平可能在PPD的風險機制中發揮作用。

PET也已用于評估產后婦女多巴胺能系統的變化。Moses-Kolko等[36]用碳-11標記的雷氯必利來評價PPD婦女多巴胺受體-D2/3的有效性和密度。研究發現產后狀態與整個紋狀體中較低水平的D2/3受體結合量有關，這可能是由于突觸內多巴胺的競爭性結合增加或D2/3受體表達降低，與產后相關的D2/3受體結合減少可能表明產后易患抑郁癥。

PET-MRI進一步在分子水平上揭示了PPD患者腦區的化學水平變化，局部腦區受體或代謝酶濃度的異常會造成與PPD有關的激素信號分子結合及代謝異常，從而引起細胞內信號轉導的異常，5-羥色胺與多巴胺已被證明是能夠使大腦產生愉悅情緒的重要神經遞質，這對PPD患者的藥物治療具有重要意義。

3.2 MR波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)研究進展

MRS是一種非侵入性檢查技術，可以利用化學位移現象定測量相關生化代謝產物的水平來衡量腦神經化學水平。

Bixo等[37]發現產后婦女無論情緒如何枕葉皮質γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)濃度均降低。研究表明產后易患精神障礙的女性在圍產期時血漿和腦脊液中GABA含量均較健康對照減低[38]。而腦內高GABA信號對提高產婦圍產期情緒具有重要作用[39]，據此推測，PPD患者可能是因為無法適應短期皮質內GABA水平的降低而發病。

谷氨酸(glutamate，Glu)對神經可塑性和神經遞質釋放起調節作用，是研究非圍產期抑郁癥的關鍵生化物質。Rosa等[40]發現，與產后健康女性比較，PPD患者左側大腦的Glu水平有所下降，且經孕激素治療后PPD患者背外側前額葉皮質中Glu水平得到恢復，但前扣帶回皮質Glu水平在組間無差異。McEwen等[41]也發現產后3個月PPD患者內側前額葉皮層Glu濃度略有增加，這與大多數抑郁癥研究中所觀察到的Glu水平減少不同[42-43]。這種差異可能與產后婦女激素水平的波動有關，雌激素和黃體酮能夠穿過血腦屏障，通過與神經遞質受體結合改變神經元的興奮性[44]。這些研究表明PPD不同腦區Glu水平變化的方向和幅度可能不同，關于Glu信號通路介導的PPD神經生理學機制還需要進一步探索。

de Rezende等[45]發現了產后欣快婦女與PPD患者前扣帶回各種代謝產物的濃度沒有顯著差異，但是PPD患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能與前扣帶回的肌醇(myo-inositol，mI)/肌酸(creatine，Cr)和谷氨酰胺(glutamine，Glx)/Cr水平有關。PPD患者前扣帶回中Glu復合體等代謝物的濃度降低可能會造成下丘腦-垂體-腎上腺軸功能反應性的降低，并且Cr濃度的減低與皮質醇水平的較小日變化有關。將PPD患者激素水平的變化與大腦內代謝產物結合研究進一步揭示了PPD的發病機制。

關于海馬的局部MRS研究中，黃小燕等[46]發現中重度PPD組雙側海馬較正常組及輕度PPD組N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartylglutamate，NAA)/Cr均減低，提示中重度PPD患者可能存在海馬區神經元或軸突的丟失。相關研究顯示海馬內存在大量雌激素受體，產后婦女海馬區神經元活性對雌激素波動較為敏感。產后雌激素水平的變化可能導致海馬內神經元功能的改變，從而導致海馬調節情緒及認知的能力減弱，這可能在PPD的發病機制中起重要作用。以上研究均表明腦內多種神經遞質的代謝異常可能與產后激素水平的波動相關，未來需要更加直接地將生理因素與MRS研究相結合來進一步深入探究兩者之間的關系，從而闡述PPD患者的患病機制。

4 小結和展望

PPD涉及多個腦區結構及功能的改變，目前研究大多發現前額葉、扣帶回(DMN的關鍵組成部分)、海馬和杏仁核(邊緣系統的組成部分)的結構、功能、代謝變化與PPD的發病機制有關。另外，PPD患者杏仁核和紋狀體的異常活動可能解釋了PPD較為獨特的神經生理機制。但由于PPD病程的特殊性，目前研究的樣本量普遍較小，而且涉及分娩前后的縱向研究較少，可能導致不同研究結果的差異。

目前利用MRI解釋PPD的神經病理機制的研究仍處于初期發展階段，關于PPD的磁共振研究未來將在以下方面擁有巨大的發展潛力。(1)腦結構研究：目前使用VBM、SBM和DTI等方法來研究PPD的腦結構方面的文獻仍較少，這些方法可能有助于解釋PPD功能和分子神經水平的變化，加深對PPD的探索。(2)腦網絡研究：人腦通過其功能、化學和電信號組成了一個具有復雜拓撲屬性的、相互影響的腦網絡。基于圖論分析的腦網絡研究可以從全腦水平上探索PPD的神經機制，至今為止還沒有針對PPD的結構或功能腦網絡研究。(3)機器學習：目前機器學習的方法被廣泛應用到精神疾病的分類診斷與預后評價中，尋找PPD有效的生物標志物與機器學習研究相結合可為PPD診斷與個體評估抑郁癥治療效果提供有效工具。(4)其他：PPD與心理、生物、社會及環境等多種因素有關，MRI需要與分子生物學、社會心理學等進行聯合研究來解釋PPD病理生理。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。