MRI影像組學在心臟疾病中的研究進展

伍希，唐玲玲，胡云濤 ，賈清，劉念，黃小華 *，孫家瑜

心血管疾病是全球發病和死亡的最常見原因，其死亡人數約占每年總死亡人數的1/3，早期準確診斷是改善心血管疾病結果的關鍵[1]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有軟組織分辨率高、無電離輻射、多參數、多方位成像等優點，能提供心臟形態、功能及血流動力學等信息，在可疑心臟疾病的診斷檢查方面有獨特的能力，因此在臨床上廣泛應用[2]。但心臟疾病復雜多樣，大多數起病隱匿，臨床表現缺乏特異性，且對于不能識別的微小病變，傳統MRI技術診斷心臟疾病又有一定的限制。隨著人工智能的發展，影像組學也應運而生，在疾病診斷、鑒別診斷、亞型分類及預后等方面有潛在價值[3]。影像組學可以從醫學圖像中高通量提取數據，對心肌的異質性進行更全面細致的定量分析。目前，MRI影像組學在心臟疾病中的應用也越來越廣泛，筆者主要基于不同序列的MRI影像組學在心臟疾病中的研究進展予以綜述。

1 影像組學簡介

荷蘭學者Lambin等[4]于2012年首次提出影像組學概念，定義為“從放射圖像中高通量提取影像特征”。影像組學將人工智能與醫學影像學相結合，采用機器學習的方法將影像數據轉化為具有高分辨率的特征空間數據，實現更深層次的數據挖掘。傳統臨床診斷中依靠醫師從視覺上對影像進行判讀，對微小病變的識別能力有限，而影像組學能為疾病的定性和定量分析提供更為準確、客觀的依據，減少偏倚[5]。心肌內膜活檢是許多心臟疾病診斷的金標準，MRI影像組學與傳統的病理活檢相比，還具有無創、簡便、可量化、能重復研究等優勢。

影像組學流程及主要注意事項：(1)標準化高質量影像數據的獲取與重建；高質量影像是影像組學的基礎，應盡量采用同樣的機型或掃描參數，或采用重采樣法、直方圖均衡化等方法進行圖像預處理，保證特征的魯棒性。(2)圖像分割：對目標組織進行二維或三維勾畫，分割方法包括手動、半自動、自動三種分割方式。半自動和自動勾畫方式速度快，但易受周圍組織影響，缺乏精度。目前勾畫心肌一般采用手動勾畫方式。(3)高通量影像特征的提取：影像組學特征主要有一階特征、二階特征和高階特征等[6]。一階特征主要基于直方圖來描述單個像素值的分布，而不考慮空間的位置和方向；二階特征可以評估局部區域中相鄰像素之間的關系；高階特征基于更先進的計算模型，如分形分析、小波分析等[7]。(4)特征篩選：特征篩選包括邏輯回歸、遞歸特征消除法、聚類分析和主成分分析法等方式[8]，其目的是刪除不穩定或冗余特征，防止模型發生過擬合。(5)模型建立與評價：臨床最常用的影像組學模型包括邏輯回歸、支持向量機(support vector machines，SVM)、隨機森林等。敏感度、特異度、準確度及受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under the curve，AUC)等指標用于評價模型性能。

2 基于MRI非增強序列的影像組學在心臟疾病中的應用

2.1 電影磁共振成像(cine magnetic resonance imaging，cine-MRI)序列

cine-MRI序列可評估心室容積、心肌質量、心功能參數及室壁運動等情況，并能進行心肌應變分析，但對心肌組織特征改變診斷價值仍有限，通過影像組學方法可以提取肉眼無法識別的紋理特征，對心肌異質性進行定量分析。心肌梗死后的心肌瘢痕會增加患者心律失常和死亡風險[9]，所以通過影像組學方法提高心肌瘢痕診斷效能意義重大。Baessler等[10]發現缺血性瘢痕與健康心肌存在5個紋理特征(Teta1，Perc.01，Variance，WavEnHH.s-3和S(5，5)Sum Entrp)差異具有統計學意義，其中Teta1結合Perc.01構建的多元邏輯回歸模型在診斷大面積、小面積心肌梗死中具有最高診斷效能。Larroza等[11]納入50例慢性心肌梗死患者，將左室心肌分為17個節段，在釓對比劑延遲增強(late gadolinium enhancement，LGE)圖像上定義可挽救心肌和不可挽救心肌，采用SVM分類器結合電影圖像上心肌紋理特征的不同組合方式進行訓練，包括時間維度信息的特征子集構成最優性能模型，其探測可挽救心肌、不可挽救心肌和遠端心肌的敏感度為72%、92%、85%，AUC為0.849。Cine-MRI影像組學為以后檢測梗死心肌提供了一個無須使用對比劑、快速、便捷的新思路。

Cine-MRI影像組學除了應用于心肌梗死，還應用于非缺血性心肌病。Mancio等[12]納入1099例肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者，提取cine-MRI舒張末期左室心肌紋理特征，結合傳統影像數據構建XGBoost機器學習模型，能夠鑒別出1/3心肌無延遲強化的HCM患者，從而減少無延遲強化患者不必要的對比劑攝入。國內學者江舒等[13]利用紋理特征對HCM與心肌淀粉樣變(cardiac amyloidosis，CA)患者進行鑒別，其研究發現HCM與CA患者心肌的熵值、峰度、偏度間的差異具有統計學意義，且當空間縮放因子=3時取熵值≥2.68，CA的診斷效能最大(AUC為0.87)；Schofield等[14]同樣發現HCM與CA的熵值、峰度、偏度差異具有統計學意義外，還發現平均值、標準差和平均正像素也存在顯著差異；同時還表示在影像上表現類似的左室心肌增厚的心臟疾病(HCM、CA、主動脈狹窄及高血壓性心臟病等)由于心肌的病理改變不同，紋理特征各異，應用MRI影像組學在鑒別不同病因的心臟疾病中均有潛在價值。此外，也有研究者基于cine-MRI利用深度學習方法進行更深入的研究，發現在預測肺動脈高壓患者生存率[15]、對不同心臟疾病進行病理學分類[16]、診斷慢性心肌梗死[17]中均有較高診斷效能。

需要指出的是，雖然上述研究都取得了可觀的結果，但Alis等[18]研究表明基于非增強cine-MRI圖像的紋理特征及“可重復性”特征數量在不同心臟周期發生顯著變化，所以在進行紋理分析的同時，應考慮心臟周期對影像組學特征再現性的影響。

2.2 native T1 mapping序列

Native T1 mapping序列是心肌組織特征的定量測量方式，可以反映心肌纖維化，評估梗死心肌嚴重性，也能反映遠側非梗死心肌的組織異常。但是又受到持續的技術挑戰和現有很多患者與健康人群之間心肌特征存在廣泛重疊，因此使MRI信息沒有得到最佳利用[19]，而增加影像組學可以提供更多更細致的紋理特征表征心肌異質性。在傳統的MRI影像上MYH7和MYBPC3基因相關的HCM患者表型相似，Wang等[20]對兩組HCM患者心肌進行紋理分析，通過構建SVM分類器，其訓練組和驗證組的最高診斷準確度達92.0%、85.5%，表明MRI影像組學有助于識別、表征和探索具有不同基因型的HCM患者的基因型-表型關聯，并有潛力進行個體化的精確風險分層。Neisius等[21]研究顯示由6個紋理特征構建SVM模型鑒別HCM和高血壓性心臟病最高準確度為86.2%，增加了native T1值的診斷價值。Neisius等[22]在另一研究中也發現影像組學特征可以預測懷疑或已知的HCM患者LGE陽性，同時能確定1/3的無延遲強化HCM患者，使其避免對比劑的攝入，其研究結果與Mancio等[12]發現一致。Zhou等[23]對尿毒癥性心肌病患者進行紋理分析，發現左室中層心肌的紋理特征垂直游程非均一度(vertical run-length nonuniformity，VRLN)在透析治療組與健康對照組中有顯著性差異，且其診斷性能高于傳統T1值(特異度與敏感度：97%、88%與76%、60%)，同時還發現在透析患者中，VRLN與左室射血分數和各心肌應變參數呈顯著且獨立相關。Shao等[24]基于native T1 mapping紋理特征使用SVM模型診斷擴張型心肌病，準確度高達0.85。

此外，基于native T1 mapping序列的影像組學在缺血性心肌病中也有運用。Ma等[25]納入68例急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)患者，研究發現結合影像組學和native T1值能夠更準確診斷患者微循環障礙，在預測隨訪6個月時患者左室縱向收縮期的心肌收縮性方面影像組學也能提供增量價值。同時，Ma等[3]還表示，影像組學列線圖也能夠預測急性STEMI患者不良心血管事件的發生，可為臨床醫生進行危險分層提供依據，并減少釓對比劑的攝入和侵入性的檢查。

值得注意的是，Jang等[26]表明T1 mapping紋理特征中一階特征和灰度共生矩陣是最具有再現性的特征，且吳韜等[27]發現健康心肌的紋理特征受到性別和年齡兩個因素的影響，所以在選擇特征建立模型的過程中應選擇可重復性高的特征，增加模型的泛化能力，同時需要納入性別和年齡匹配的對照組，提高研究結果的可靠性。

2.3 T1WI序列

T1加權成像(T1 wighted imaging，T1WI)序列通常用于觀察心肌解剖結構，對心肌病理改變顯示價值有限，通過紋理分析可以增加其診斷效能。Baessler等[28]基于無增強T1WI圖像的紋理分析，發現HCM患者和健康人群有4個心肌紋理特征有顯著性差異，其中高異質性紋理參數GLevNonU，可作為HCM患者心肌和健康心肌的鑒別分類器。即使是無延遲強化的HCM患者，也能與健康心肌被準確區分，通過閾值GLevNonU≥46，其鑒別敏感度和特異度高達100%和90%。

上述研究表明基于MRI非增強序列的影像組學在心臟疾病診斷、鑒別診斷、危險分層及預后評估中具有潛在價值，同時可以減少對比劑的攝入和縮短掃描時間，也為不能注射釓對比劑的腎功能不全患者提供一種簡便、無創、可行的檢查方法。當然，對心臟疾病進行影像組學分析，應考慮不同心動周期紋理特征會發生變化，年齡和性別因素對紋理特征也會有影響。其次，應選擇最具魯棒性的特征構建組學模型，增大樣本量、及增加外部驗證評估模型的泛化性。

3 基于LGE序列的影像組學在心臟疾病中的應用

傳統LGE序列可以檢測心肌纖維化，通過心臟疾病不同的延遲強化特征來進行診斷和鑒別診斷。心肌纖維化的評估有助于臨床治療決策，如血管緊張素轉換酶抑制劑和鹽皮質激素受體拮抗劑的應用[29]。而LGE影像組學能夠為心臟疾病提供更多的定量特征增加診斷價值。如Larroza等[30]對視覺上難以發現的心肌梗死進行組學分析，建立隨機森林、高斯核SVM和多項式核SVM三種預測模型，結果發現多項式核SVM模型表現出最好的分類效能，識別急性心肌梗死的敏感度、特異度和AUC約為0.81、0.84、0.86。除了鑒別急、慢性心肌梗死，基于LGE序列的影像組學還能進行危險分層，預測心律失常[31-33]。此外，Gould等[34]用平均熵量化瘢痕組織的異質性，發現低平均熵(低瘢痕異質性)與抗心動過速起搏成功有關，而高平均熵(高瘢痕異質性)與抗心動過速起搏失敗有關，推測可能是由于沖擊波無法通過瘢痕組織，而不能終止室性心律失常。也有研究者[35]探索LGE紋理特征是否能區分心肌梗死和心肌炎，并將影像組學方法與不同經驗水平讀者的主觀視覺方法進行比較。結果顯示LGE心肌紋理特征能夠區分心肌梗死和心肌炎，其鑒別準確度超過經驗不足的讀者的視覺判讀，但稍差于具有豐富心血管成像經驗的專家的主觀視覺分析。

LGE影像組學除了應用于缺血性疾病外，Cheng等[36]還發現LGE紋理特征(X0_GLRLM_energy，X0_H_skewness和X0_GLCM_cluster_tendency)與收縮功能降低的HCM患者預后有聯系。Amano等[37]也表示，有和無室性快速心律失常病史的HCM患者其紋理特征存在差異，有室性快速心律失常病史的HCM患者entropy LL紋理參數更低，因此，MRI影像組學為室性快速心律失常的HCM患者提供更豐富的LGE信息。

LGE紋理分析在缺血性心肌病和非缺血性心肌病應用中，均顯示有較高診斷價值。但是由于LGE序列、對比劑劑量、延遲掃描時間等參數的不同，其心肌強化區域和信號強度會發生改變，瘢痕紋理特征也會存在差異，且不同研究者對瘢痕區域的手動勾畫異質性強。所以需要考慮上述各因素對結果的影響，制訂標準影像組學方案，增加模型魯棒性。

4 多序列聯合

除了應用于上述單個序列，也有研究者聯合多序列對心臟疾病進行紋理分析。細胞外容積(extracellular volume，ECV)圖像由增強前、后T1 mapping圖像后處理計算得出，可以有效反映心肌纖維化和評估疾病預后[38]。Chen等[39]基于T2加權成像(T2 wighted imaging，T2WI)和LGE圖像確定梗死心肌、可挽救心肌及遠端心肌，將相應勾畫的感興趣區配準到ECV圖像上進行紋理分析。研究發現存在5個定量特征能夠顯著區分心肌梗死的程度，以此鑒別STEMI患者可逆和不可逆性心肌損傷，對左心室不良重塑進行預測，其AUC高達0.91。Shi等[40]研究發現，基于T1 mapping與ECV圖像的紋理特征能夠準確診斷和鑒別HCM和高血壓性心臟病患者，與心肌應變參數的診斷性能相當。Baessler等[41]采用T1 mapping和T2 mapping圖像進行紋理分析，研究發現紋理特征T2_RLNU聯合T2_GLNU對梗死樣急性心肌炎的診斷效能(AUC 0.88)，遠高于傳統的T1值、T2值、路易斯湖標準(AUC分別為0.65、0.67、0.62)；將紋理參數與肌鈣蛋白等血液學參數結合檢測梗死樣急性心肌炎的敏感度和特異度均達100%。Baessler等[42]還發現基于T1 mapping和T2 mapping的心肌紋理特征，對急、慢性心力衰竭樣心肌炎有潛在診斷效能。在急性心力衰竭樣心肌炎中，紋理參數T2_GLNU與平均T2值診斷價值相當，兩者結合診斷效能AUC為0.76；在慢性心力衰竭樣心肌炎中，直方圖特征T2_峰度診斷能力優于其他特征，與參數T1_GLNU結合診斷時性能最高，AUC高達0.85。另外，Mannil等[43]利用LGE聯合T2WI紋理分析去預測Takotsubo綜合征患者是否在5年內發生主要心腦血管事件。結果顯示，在發生和未發生主要心腦血管事件的對照組中，存在10個紋理特征有顯著性差異(均來自T2WI)，樸素貝葉斯分類器鑒別性能最佳，其AUC高達0.88，敏感度82.9%，特異度83.7%，表明這些紋理特征有潛在的預后價值，并可能成為Takotsubo綜合征患者風險分層的新成像標志物。需要注意的是，T2WI檢測到的心肌水腫程度可能會隨時間變化，其紋理特征也會隨之改變。此外，紋理特征的病理學意義和臨床應用還有待進一步驗證。

5 不足與展望

雖然MRI影像組學提高了心臟疾病預測、鑒別、危險分層及預后價值，但是目前大多數MRI影像組學研究屬于概念驗證性研究，并未廣泛應用于實際臨床中。主要考慮存在以下幾點限制：(1)目前的研究多為小樣本、單中心、回顧性研究，未來應增大樣本量，進行多中心、前瞻性研究進一步驗證。(2)影像采集的不同機型、不同磁場強度、不同序列和參數、圖像分割的不同軟件與方式、不同的影像預處理方式等每一個影像組學步驟的不同，都會導致結果產生偏倚，可重復性低[7]，其潛在的解決方案是促進圖像采集和后處理標準化。(3)紋理特征重復性的不確定性，使這些特征構建模型的可靠性降低，未來迫切需要定義具有魯棒性的紋理特征，并優先考慮這些特征來構建模型。(4)很多研究只通過內部驗證評估模型性能，應增加多中心的外部驗證來檢測模型的通用性。(5)在心臟疾病的診斷與鑒別診斷應用中缺乏紋理特征與心肌細胞生物學行為直接相關的證據，有待未來進行更深層次的研究。

影像組學作為一種新的定量分析方法，可量化心肌結構特征，并因此有可能提供對心臟疾病病理生理學的見解，理解疾病機制，是傳統MRI檢查的重要補充。且基于MRI非增強序列的影像組學，不僅有潛力提高心臟疾病診斷準確性和預測能力，同時可以縮短掃描時間和降低對比劑所帶來的風險。隨著人工智能與互聯網醫療的快速發展，未來需要以個體化為基礎，將臨床參數、基因組學、蛋白質組學及生物標記物等更多地融合于心臟疾病的MRI影像組學研究中，促進轉化為常規臨床實踐，為心臟疾病的精準醫療做出貢獻。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。