腎缺血再灌注損傷的功能MRI研究進展

周長寧，陳昆濤

腎缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)是指腎臟缺血組織重新獲得血供，組織損傷加重的一種病理生理現象[1]。腎IRI是腎移植、腎部分切除術、復雜心血管手術中常見的病理生理基礎，是造成急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)和移植腎功能延遲(delayed graft function，DGF)的重要原因[2-3]。腎IRI大多情況是可逆的，因此，盡早發現潛在的損傷原因并早期動態監測腎功能，有利于及時干預治療，從而最大限度地降低腎損害，保留或改善腎功能。目前，臨床監測腎功能的方法存在一定缺陷，不能反映單側腎功能的變化[4]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)可獲得多個成像參數，可以從水分子擴散、血流灌注到血氧代謝等方面對腎功能進行無創評估[5]，在替代侵入性技術方面有著廣闊的臨床應用前景。筆者就近年來fMRI在腎IRI的研究進展予以綜述。

1 腎IRI水分子擴散的fMRI研究

1.1 擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)

DWI主要反映生物組織中水分子擴散的程度，表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)為其定量指標。但ADC值易受腎臟擴散敏感因子(b值)影響，b值越高ADC值受血液微灌注的影響越小，ADC值越接近組織的真實擴散，但b值增大的同時也會降低圖像信噪比，使圖像質量下降[6]。劉曉鴿等[7]應用DWI來評價線粒體靶向抗氧化劑Mito Q對大鼠左側腎IRI的保護作用，發現Mito Q組各時間點左腎外髓外帶的ADC值均高于對照組，腎臟組織病理學證實腎臟損傷最嚴重的區域發生在左腎外髓外帶，且Mito Q組組織病理學損傷評分低于對照組，說明DWI可用于評估Mito Q減輕大鼠腎IRI的作用。Ko等[8]夾閉大鼠雙側腎蒂建立雙側腎IRI模型，消除了對側腎代償作用的影響，發現再灌注6 h后血清肌酐的變化不明顯，而腎臟外髓內帶和外髓外帶的ADC值均明顯下降，在隨后的24 h內血清肌酐迅速上升到峰值水平，說明血清肌酐的升高不能及時反映腎功能的快速變化，該研究表明DWI可作為腎IRI后超急性期的無創生物標志物。Ko等[9]采用DWI來評估脂肪間充質干細胞(adipose-derived mesenchymal stem cell，ADMSC)在治療大鼠腎IRI中的價值，發現ADMSC組大鼠的ADC值升高率明顯高于未治療組大鼠，表明ADC可檢測ADMSC在腎IRI的抗炎和抗纖維化作用，DWI能敏感地監測ADMSC對腎IRI的治療作用。DWI成像速度快且測量計算方便，目前臨床應用較廣泛，但DWI同時包含了微血管灌注及水在細胞外血管外空間中的流動等除單純水分子擴散以外的成分，不能區分真實的水分子擴散。

1.2 體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)

IVIM是用于描述體素微觀運動的一種成像方法，采用多b值成像，能將組織內真實的水分子擴散與微循環灌注形成的假性擴散分離開來[10]。相比傳統單指數模型DWI，IVIM采用雙指數模型，能夠更加精準地描述水分子的擴散及組織微循環方面的信息。IVIM的定量參數除ADC值外，還可獲得真實擴散系數(true diffusion coefficient，D值)、灌注相關擴散系數(pseudo-diffusion coefficient，D*)及灌注分數(perfusion fraction，f)三個評價指標。研究表明，嚴重的腎IRI是腎移植中DGF的主要原因，目前還沒有有效的治療方法來預防IRI[11]。Hashim等[12]以50例接受腎移植的患者為研究對象，腎臟移植后腎功能正常者作為對照，探究水分子擴散和灌注相關參數能否鑒別DGF，發現出現腎功能延遲的腎臟皮質、髓質及全腎實質的f值較明顯降低。說明IVIM可間接反映腎IRI的嚴重程度，同時可評估DGF的程度及恢復情況。Schneider等[13]對15例腎臟腫瘤患者在腎部分切除術前和術后1周行IVIM及DWI檢查，研究結果顯示，部分腎切除腎皮質的ADC值、D值、f值等參數值較術前減低，且明顯低于對側腎臟，而對側腎皮質ADC值較術前增高，說明對側腎臟出現了代償作用。研究表明DWI的定量參數ADC值能較好地分析腎臟的功能改變，而IVIM能對腎臟的病理生理學做進一步分析。因此，IVIM及DWI定量參數能體現單側腎臟的功能信息。Chen等[14]對46例移植腎功能良好者和32例移植腎功能受損者進行多b值IVIM掃描，并將IVIM參數與腎小球濾過率進行相關性分析，研究發現移植腎功能良好者腎皮質ADC值、D值、D*值、f值及腎髓質ADC值、D值明顯高于腎功能受損者，并且ADC值隨著移植腎功能的降低而降低，與腎小球濾過率密切相關。不同研究結果證實腎IRI后IVIM參數變化與腎功能改變有較好的相關性，能進一步分析腎臟組織微觀結構的特征，提示其可為腎IRI的研究奠定基礎。但是，IVIM對運動及腸道氣體敏感，易產生磁敏感偽影及圖像形變，導致IVIM測量結果存在偏差。因此，進一步優化IVIM成像技術、做好腸道準備，將會使其更具臨床應用價值。

2 腎IRI血流灌注的動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)研究

腎臟是一富血供器官，腎臟的血流量對腎功能的評估具有重要意義。ASL技術借助動脈血中氫質子作為內源性示蹤劑來評價組織血流灌注情況的磁共振新技術[15-16]。評價指標為腎血流量(renal blood flow，RBF)。Zimmer等[17]認為對于腎功能受損患者，ASL可成為DCE-MRI的有效替代方法，因為注射含釓對比劑可能會面臨腎功能損害加重并導致腎源性纖維化的風險。Tewes等[18]分別對C57BL-6和129-Sv兩種雄性大鼠缺血35 min或45 min處理，誘導不同程度腎臟損傷模型，于術后第1天、第7天和第28天行7.0 T MRI的ASL序列掃描，發現不同品系的大鼠研究結果存在差異，缺血35 min時129-Sv大鼠的RBF值恢復較好，這與129-Sv大鼠有著較高的基線灌注水平和2套腎素基因有關，缺血45 min再灌注28 d兩種大鼠的RBF值均沒有恢復到基線水平，提示大鼠腎臟缺血45 min可能出現了不可逆的損傷。Hueper等[19]采用7.0 T MRI的ASL序列評估C57BL-6大鼠右腎缺血35 min、45 min不同再灌注時間腎臟RBF值的變化，發現術后第7天35 min組、45 min組的RBF值均減低，且45 min組術后28 d仍不能恢復至術前水平，提示腎臟出現了無法修復的損傷，術后第28天，兩組在腎臟體積、腎臟組織病理學的改變等有顯著差異，ASL測得的灌注減低與急性腎損傷的程度具有相關性。Baligand等[20]建立大鼠左側腎臟缺血40 min再灌注7 d模型，對側腎臟做相同處理，但不夾閉血管進行對照，用14.0 T MRI的ASL序列測量雙側腎臟的RBF值，發現左側腎臟的RBF值明顯降低，對側腎臟的RBF值變化不明顯，表明術后7 d左側腎臟的血流灌注仍沒恢復至術前水平。ASL可為腎IRI提供血流灌注方面的信息，但其應用于腹部成像時，易產生呼吸運動偽影，且ASL影像與解剖影像匹配不準，需要配合屏氣、呼吸觸發等方式以及高場強MRI來提高成像質量，提供更為精準的結果分析。

3 腎IRI血氧代謝的fMRI研究

3.1 血氧水平依賴性磁共振成像(blood oxygen level dependent magnetic resonance imaging，BOLD MRI)

氧合水平在腎臟的生理和病理過程中起著重要的作用，BOLD MRI能無創評價活體組織的氧合水平。BOLD MRI采用脫氧血紅蛋白作為內源性對比劑來評估組織中氧利用率[21]。定量參數為表觀自旋-自旋去弛豫率即R2*(R2*=1/T2*，單位Hz)。R2*越高提示組織脫氧血紅蛋白含量越高，而組織含氧量越低，組織的氧分壓下降[22]。Bauer等[23]以因腎臟實性腫瘤暫時阻斷腎動脈行腎部分切除術而引起腎短暫性缺血患者為研究對象，以對側健康腎作為自身對照，給予呋塞米作為能量依賴性電解質轉運的抑制劑，該研究發現BOLD MRI結合形態學和局部去氧血紅蛋白濃度的信息，能敏感地發現輕微的腎小管損傷。Lal等[24]用BOLD MRI鑒別腎移植后早期急性排異反應(acute rejection，AR)和急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)，研究發現ATN組的髓質和皮質R2*平均值明顯高于AR組和正常組，而AR組的髓質和皮質R2*平均值明顯低于正常組，AR組的R2*早期明顯降低，而ATN組的R2*早期明顯升高，提示BOLD MRI可作為鑒別AR和ATN的有效方法。Zhang等[25]經右側股動脈栓塞兔腎動脈建立輕、重度AKI模型，在腎動脈栓塞后2 h內行腎臟BOLD MRI及DWI掃描，用組織病理學來證實腎臟損傷程度，結果顯示R2*值在輕度AKI組和重度AKI組均明顯升高，而ADC值在重度AKI組顯著降低在輕度AKI組降低不明顯，該研究表明BOLD MRI和DWI序列均能無創檢測AKI，且BOLD MRI對輕度AKI的早期診斷較DWI敏感。但是，BOLD MRI測得的脫氧血紅蛋白濃度改變是血流灌注和組織代謝共同作用的結果，因此可聯合ASL序列共同評估腎IRI[26-27]。BOLD MRI成像易受到呼吸運動偽影、磁場強度及均勻性的影響，提高場強可以在一定程度上改善BOLD MRI成像質量。

3.2 磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)

SWI是利用血液中的脫氧血紅蛋白等磁敏感性物質成像，且能較BOLD MRI更敏感地探測到局部磁場的差異。腎臟皮髓質交界處氧分壓梯度較大，腎IRI使腎臟皮髓質血管中順磁性物質脫氧血紅蛋白與反磁性物質氧合血紅蛋白比率發生改變，導致局部磁場不均，產生的局部相位和磁化率的差異很容易被SWI檢測出來[28]。由于腎髓質血供相對腎皮質明顯減少、含氧量較低，腎小管重吸收耗氧量大，因此對缺氧缺血耐受性較差。Pan等[4]阻斷兔左腎動脈60 min制作IRI模型，于再灌注不同時間點行SWI掃描，計算左腎外髓質的信噪比，研究發現SWI能敏感地監測腎外髓質信號的變化，隨著再灌注時間的延長，丟失的外髓質低信號帶逐漸出現，左腎外髓質的信噪比及SWI評分逐漸升高，較常規MRI評價腎IRI更具優勢，說明SWI在評價腎IRI的可行性。Pan等[29]通過分析兔左腎IRI不同再灌注時間點SWI與組織病理學參數的關系，發現SWI與微血管密度有較強的相關性，發現SWI可為腎IRI的存在及嚴重程度提供有價值的信息。Sun等[30]對腎移植患者術后第8天至第14天進行常規MRI和SWI檢查，排除移植腎良性病變后，觀察移植腎內是否存在明顯異常損傷信號(abnormal signal intensity lesions，ASILs)，研究發現DGF患者的ASILs主要位于腎皮髓質交界處，SWI對ASILs的檢出率明顯高于常規MRI，表明SWI可用于腎移植術后早期DGF的評價，且較常規MRI更敏感。相比于BOLD MRI，SWI可為腎IRI提供更多血氧代謝方面的信息，但是，SWI易受磁化率差異影響，存在運動偽影、對鈣化性病變鑒別困難等不足，阻礙了SWI在腎臟的應用[31-32]。

4 腎IRI組織含水量的fMRI研究

腎臟因其結構的特殊性，皮髓質含水量不同，且不同病理生理狀態亦可導致含水量的不同，導致縱向弛豫時間T1值及橫向弛豫時間T2值發生改變。任濤等[33]利用T1 mapping技術定量分析腎移植術后的早期腎功能，發現不同程度腎功能受損組腎皮質的T1值均小于腎髓質，說明T1 mapping能檢測到腎臟皮髓質解剖結構上的差異，對檢測腎功能的改變有一定價值。Chen等[34]阻斷兔左腎動脈60 min后于不同時間點行T2WI和T2 mapping序列檢查，發現腎外髓質T2值在IRI后1 h升高，1～12 h下降，腎外髓質T2值與腎小管上皮水腫呈正相關，提示T2 mapping能反映腎IRI后組織含水量的動態變化，可用于早期腎IRI的評估。Ko等[8]應用T1 mapping、T2 mapping聯合病理及免疫組化因素研究發現，兔腎IRI后第1天至第7天，ISOM的ADC、T1和T2值逐漸下降，并與MCP-1蛋白、單核巨噬細胞、CD68細胞含量有一定相關性，從免疫病理學角度證明了T1 mapping及T2 mapping評價腎IRI的可行性。T1 mapping及T2 mapping序列利用縱向弛豫時間及橫向弛豫時間來評估腎臟皮髓質含水量，能夠對腎IRI組織水腫情況進行動態觀察，但由于受炎癥因子、細胞水腫等因素的影響，使得研究結果有待進一步研究。

5 小結

綜上所述，近年來腎IRI的fMRI取得了較大進展，這些無創性影像診斷技術為臨床診療提供了更多有價值的信息。然而，腎IRI的fMRI也面臨著一些新的挑戰，目前采集和處理數據方案尚不統一、后處理程序比較復雜且費時，限制了這些MRI新技術在臨床工作中的普及與應用，但隨著軟硬件的不斷更新發展以及對腎IRI認識的深入，fMRI將會有更廣闊的應用前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。