帕羅西汀聯合其他療法治療抑郁癥的研究進展

姜巖琳

抑郁癥(MDD)是一種較為常見的精神方面的疾病，患者常表現為情緒低落，缺乏積極心態，情感障礙，對任何事物均提不起興趣，缺乏對自我的正確評價，甚至表現出對自我評價過低等癥狀，嚴重者常有自殺傾向和行為[1]。過去人們更加關注身體器官疾病對人類健康的影響，而忽略了精神健康也有同樣重要的意義，因而相關研究較為缺乏，更多抑郁癥患者得不到明確的診斷和有效的治療，導致長期受其折磨最終結束生命。近年來，隨著生產力提高，社會節奏加快，生活、職場及學校等帶來的壓力越來越大，導致人們精神亞健康狀態越來越常見。人們在滿足物質需求的同時，越來越關注精神世界的豐富。近幾年因抑郁癥而自殺或發生其他自殘行為的事件屢見不鮮，“抑郁癥”三個字漸漸走進了大眾視野，人們意識到精神疾病對身體健康有同樣大的危害。目前我國抑郁癥發病率較高，約有9 000萬人呈抑郁狀態，每年約有20萬人不勝其擾而選擇自殺，且這個群體逐年向低齡方向發展[2]。抑郁癥具有發病率、復發率高，而診斷率、治療率低的特點，嚴重摧殘人們的身心健康，形勢較為嚴峻。

目前對于抑郁癥的治療，臨床仍以藥物治療為主，帕羅西汀作為5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)仍是治療本病較為常用的藥物。但其不良反應較多，且與劑量呈正相關[3]。在醫療水平飛速發展，醫療手段變得多樣的條件下，臨床通常選擇帕羅西汀聯合藥物及非藥物療法，達到提高治療效果，減少不良反應的目的。本文旨在對帕羅西汀聯合除藥物以外的其他療法進行總結與探討，以期為臨床治療抑郁癥提供新方法和新思路。

1 帕羅西汀

1.1 帕羅西汀治療抑郁癥的機制 帕羅西汀屬于5-HT再攝取抑制劑，抗抑郁的主要機制為影響突觸前膜，選擇性抑制5-HT的再攝取，提高血清及腦脊液中5-HT濃度，增強神經沖動傳導，從而改善患者抑郁狀態[4]。具有對膽堿能、組胺或腎上腺能受體影響較小的特點[5]。此外，帕羅西汀能夠調節腦源性神經營養因子(BDNF)的表達，起到抗抑郁的作用。BDNF蛋白廣泛存在于大腦皮質和海馬部位，在抑制神經損傷及修復神經方面作用不容小覷。鄧彭等[6]研究發現，抑郁癥反復發作的患者中BDNF蛋白表達均有降低趨勢。溫友祿等[7]研究證實，BDNF蛋白表達降低是抑郁癥發病的危險因素之一。劉新黎等[8]在帕羅西汀對抑郁癥大鼠模型改善效果的研究中發現，應用帕羅西汀灌胃的試驗組BDNF蛋白陽性著色，自主運動時間、運動時長明顯高于0.9%NaCl灌胃的模型組，而潛伏期低于模型組。表明帕羅西汀能夠通過改善BDNF蛋白表達，修復凋亡的神經元等途徑達到抗抑郁的目的。

1.2 帕羅西汀治療抑郁癥的不良反應 目前帕羅西汀臨床常見不良反應主要有胃腸道反應、頭暈頭痛及心悸等[9]。且本藥起效較慢，單一應用治療常不能收獲滿意的療效[10]。

2 帕羅西汀聯合其他療法治療抑郁癥

2.1 聯合重復經顱磁刺激(rTMS) 經顱磁刺激(TMS)療法是一種非侵入性的電生理療法[11]，具有刺激神經和調節神經的作用。通過置于患者頭部特定區域的線圈產生電流，再應用電磁相互轉換的原理，利用磁場刺激大腦皮質及神經元，促進多巴胺等神經遞質的釋放[12]。自其誕生至今已發展出多種刺激方式，其中rTMS方式更加廣泛應用于精神疾病的治療，獲得醫護人員和社會的廣泛認可。rTMS即為在特定區域進行反復規律性刺激，其電磁信號可無衰減穿透顱骨作用于神經系統，同時影響受刺激部位和遠端部位，調節神經細胞動作電位和促進神經干細胞恢復，改善大腦皮層血流量和新陳代謝，提高神經系統興奮性[13]。研究證實[14]，增強前額葉與邊緣葉連接，削弱前額葉與紋狀體連接可提高抗抑郁療效；刺激左側背外側前額葉(DLPFC)即可對正性情緒起調節作用，而抑制右側DLPFC則可減少負性情緒的產生。通過高頻(10～20 Hz)或低頻(1～2 Hz)rTMS療法可影響大腦深部組織，如前額葉、邊緣葉和海馬體等，從而起到改善抑郁狀態的效果。

帕羅西汀聯合rTMS治療抑郁癥已在臨床證實具有確切療效。劉旺林等[15]將60例抑郁癥患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組常規服用帕羅西汀片，對照組聯合rTMS療法，低頻(2 Hz)刺激右側背外側額葉。6周后，對照組漢密頓抑郁量表(HAMD)評分明顯低于試驗組，總有效率(96.67%)顯著高于試驗組(73.33%)。胡媚等[16]對40例卒中后抑郁癥患者應用帕羅西汀聯合rTMS療法，刺激部位為左側背外側前額葉，頻率為5 Hz。8周后，HAMD和MARDS評分明顯下降，且血清NPY及BDNF水平高于治療前，而血清CRF值則低于治療前，這與rTMS形成的磁場刺激腦部神經元和調節神經遞質釋放作用[17]密不可分。研究證實[18]，炎癥反應的發生與卒中后抑郁癥病程的進展相關，而降低炎癥因子濃度，減輕炎癥反應則可以輔助緩解抑郁癥狀。

2.2 聯合認知行為療法(CBT) CBT療法[19]是一種短程的、結構化的心理療法，誕生于二十世紀六七十年代，目前廣泛應用于治療精神障礙疾病中。主要通過專業人士與患者的溝通與交流，使其了解抑郁癥的發病原因及危害，讓患者對抑郁癥有更加正確的認識，提高患者治療的積極性和依從性。同時修正患者對自身及周邊事物的消極認知，重建正確的世界觀、人生觀和價值觀，重新形成對待事物的正確態度和方法。讓患者在與醫生交流的過程中重新學會甄別積極行為和消極行為，避免自殺行為的發生。Meta分析顯示[20]，應用CBT療法可明顯減少自殺行為的發生。CBT療法發展至今已衍生出團體認知行為療法，將抑郁癥患者分為小組進行團體心理干預，在“團體的情感支持”“正性體驗的感染”“負性認知的克服”的環境下[21]，逐漸增加與外界的接觸，擺脫孤僻心態和極端情緒，使患者的心態更加陽光，從而改善抑郁狀態。

王海龍[22]曾將80例抑郁癥患者作為研究對象，其中對照組40例常規予鹽酸帕羅西汀片口服，觀察組40例加用CBT療法，具體分為認知干預、心理干預和行為干預。4個療程后，觀察組HAMA和HAMD評分均低于對照組，提示帕羅西汀聯合CBT療法更能改善患者的焦慮、抑郁狀態。樊潤潤等[23]對59例缺血性卒中后抑郁患者應用帕羅西汀聯合CBT療法，具體內容包括認知重建、心理疏導、解決問題和矯正行為4個方面。8周后，患者血清中去甲腎上腺素(NE)、神經生長因子(NGF)及BDNF水平均明顯提高，而炎癥因子水平如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-23(IL-23)等則有所下降，HAMD 評分由(28.13±1.06)分降至(17.11±1.33)分。提示在抑郁癥的治療中，藥物聯合心理療法往往能夠收獲良好的效果。

2.3 聯合無抽搐電休克(MECT) 電休克療法誕生于20世紀30年代，經過幾十年的發展逐漸改良成現今臨床應用的MECT療法，經常被用來治療有自殺傾向的嚴重型抑郁癥或反復發作的難治性抑郁癥[24]。在患者麻醉狀態下，以電極片貼于頭部特定區域，通電后使電流在腦內引起短暫的廣泛的腦電發作，激發短暫性癲癇發作，由此帶來一系列神經系統生理反應，從而達到治療效果，是一種較為安全的物理療法。MECT療法抗抑郁的機制可能為：促進神經元修復和再生，增加血清中BDNF含量；調節神經遞質的釋放，如增加海馬內的γ-氨基丁酸含量，抑制突觸前5-HT敏感度，減少攝取，增加突觸后5-HT含量等[25]；短暫提高血清催乳素(PRL) 水平，進而影響多巴胺受體并提高多巴胺(DA)水平；降低炎癥因子水平，如CRP、IL-6等[26]；影響色氨酸的中間代謝產物犬尿氨酸的代謝途徑[27]，改善犬尿氨酸活性物質水平，保護神經系統，減輕炎癥反應[28]。

孫麗等[29]在74例伴自殺傾向抑郁癥患者的治療中，以34例為對照組，常規予帕羅西汀片治療，另34例為試驗組，加用MECT療法。6周后，試驗組HAMD評分及beck自殺意念量表評分均低于對照組。胡付生等[30]納入80例難治性抑郁癥患者，對照組40例常規服用帕羅西汀片，研究組40例聯合MECT治療。6周后，研究組總有效率(65.0%)高于對照組(42.5%)，且HAMD評分明顯低于對照組。在此研究中兩組記憶力下降情況差異無統計學意義，提示在今后的MECT抗抑郁治療中，配合全程輸氧等措施或可避免經常被報道的損傷記憶等不良反應。

2.4 聯合生物反饋 生物反饋療法是近年新興的一種將放松療法與生物反饋技術相結合的新型療法，旨在借助計算機和其他醫療儀器，讓患者在治療中能夠清晰地了解自己身體當下的各項機能活動，從而有的放矢地對不良活動做出調整，積極發揮患者的主觀能動性。其原理為，在治療過程中通過生物反饋儀的輔助，將腦電活動以視覺或聽覺等更易于直觀感受到的方式進行展示，患者據此調整自己的行為模式和心理狀態，再形成刺激改變腦電活動，而生物反饋儀將此信號再次直觀反饋給患者。如此不斷訓練和調整，逐步改變以往負性腦電生理活動，形成新的正性行為反射和思維反射，從而改善患者心情低落，思想消極，意志低沉等抑郁狀態，更能鞏固藥物治療為患者創造的抗抑郁性神經網絡內環境，具有不可替代的協同作用[31]。

付飛等人[32]收納100例抑郁癥患者，隨機分為對照組50例和觀察組50例，前者常規予帕羅西汀治療，后者聯合生物反饋治療。2周、4周和6周后，發現觀察組各個時間段的HAMD評分及帕金森綜合評分量表(UPDRS)評分均低于對照組，證明帕羅西汀聯合生物反饋能夠有效改善患者的抑郁情緒和認知狀態。閆冬惠等[33]在78例抑郁癥患者的治療中，將其中39例設為A組，單純口服帕羅西汀，另39例設為B組，在A組基礎上聯合生物反饋治 療。6 周 后，B 組 總 有 效 率(97.44%)高 于A 組(74.36%)，HAMD評分降低程度明顯高于A組，健康調查簡表(SF-36)總評分提高程度則明顯高于A組。提示帕羅西汀聯合生物反饋不僅能夠有效抗抑郁，還能夠改善患者的生活質量。

2.5 聯合低強度聚焦超聲(LIFU) 超聲是一種人耳不能聽到的高頻率聲波，自1942年首次應用于醫療后，便逐漸成為醫學各領域重要的診斷及治療手段之一。利用超聲的效應可以對病變部位進行成像或消融，經常用于器官腫瘤及癌癥中。近年來，超聲逐漸被發現其在神經系統疾病中的重要作用，為修復腦神經損傷，調節神經元活性而治療抑郁癥提供了可能。而LIFU的神經調節作用則更加明顯，不僅能夠作用于大腦皮層，還能夠刺激到位于大腦深部的海馬、丘腦等，這些功能對于抑郁癥患者認知能力的恢復具有重要意義。一系列動物實驗表明，LIFU還可以增加海馬區BDNF蛋白含量，促進海馬區神經修復和增殖。血腦屏障(BBB)一直是神經性藥物進入腦部作用靶點的堅實屏障，而LIFU技術卻可以在無損傷的前提下提高BBB的通透性，幫助抗抑郁藥物順利進入腦內發揮作用，聯合納米微泡(MB)療效更佳[34-35]。

潘向榮等[36]在老年人抑郁癥治療的研究中納入60例患者，隨機將其分為對照組30例和觀察組30例，對照組口服鹽酸帕羅西汀，觀察組在此基礎上聯合LIFU療法。具體方法為，在核磁共振技術的輔助下進行腦區定位，然后精準刺激外側眶額皮層及楔葉等區域，每個區域刺激30 s后暫停30 s，如此持續20 min，5 d/周，休息2 d，兩組均治療2個月。療程結束后發現，觀察組HAMD、老年抑郁量表(GDS)評分及匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)降低程度均高于對照組。其中HAMD量表中抑郁情緒、有罪感等指標明顯下降；GDS量表中生活厭倦感及精神狀態等指數顯著改善；PSQI指數中入睡困難指數及睡眠認知等指標亦有明顯好轉。觀察組治療有效率(90.00%)高于對照組(63.33%)。而兩組不良反應發生率差異無統計意義。提示帕羅西汀聯合LIFU療法不僅可以緩解患者負面情緒，起到抗抑郁作用，還能夠改善睡眠情況，提高生活質量，而這兩種作用是相輔相成的。療效確切且安全無副作用。

2.6 聯合氙光星狀神經節近旁照射 氙光具有波長帶廣泛，穿透性強的特點，因此氙光照射能夠無創地直達并作用于人體病變組織深處，在循環及神經系統疾病中應用較為廣泛，是一種非介入性療法。長期抑郁狀態會導致患者體內DA、5-HT和NE等神經遞質減少，中樞抑制交感神經興奮信號無法傳導，造成交感神經異常亢進和損傷[37]，而交感神經持續興奮反作用于人體則會加重患者抑郁狀態。氙光照射可以通過抑制交感神經異常興奮和阻滯交感神經興奮傳導來平衡患者體內神經興奮性，從而緩解抑郁狀態。近年來的研究發現，免疫功能和炎癥反應也參與了抑郁癥形成的過程，主要影響5-HT和DA的表達及活性[38]。且有學者發現[39]，抑郁癥患者的中性粒細胞和單核細胞計數較高，且治療后計數下降的患者預后較佳。星狀神經節是頸部交感神經節之一，星狀神經節阻滯(SGB)可以調節內分泌系統和自主神經系統，影響下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(HPA)功能，減少糖皮質激素的釋放，促進淋巴細胞重新分布，平衡炎癥相關因子水平，減輕炎癥反應，維持免疫功能的平衡，進而達到改善抑郁狀態的目的。而氙光近旁照射星狀神經節即可起到SGB樣作用。

陸蘅等[40]隨機抽取40例輕中度抑郁癥患者，隨機分為A組和B組，B組常規口服帕羅西汀，A組加用氙光星狀神經節近旁照射，照射位置為右側胸鎖乳突肌后緣中點，照射時間為30 min。8周后，A組HAMD評分、臨床總體印象量表(CGI)評分和抗抑郁藥不良反應量表(SERS)評分均低于B組，提示帕羅西汀聯合氙光星狀神經節近旁照射在抗抑郁方面不僅優于單純口服帕羅西汀，而且能夠有效減輕患者服用藥物的不良反應。此療法簡單安全無痛苦，更加易于接受。

3 小結

抑郁癥已被稱為“21世紀的流行病”，可見過去二十年其發病群體之龐大和未來越來越高的發病趨勢。我國抑郁人群逐年增長已是不容否認的事實，且多數人群因不能正確看待本病或醫療條件有限而不能接受良好的引導和治療，導致其發病率高、治療率低、復發率高的特點，有研究數據表明，抑郁癥終身患病率高達13.2%[41]。因此，尋求更加安全有效且容易被患者接受的治療方式迫在眉睫。近年來，依托于科技水平和醫療手段飛速發展的背景，越來越多樣化的非藥物療法逐漸走進人們的視野，它們通過間接刺激大腦或直接進行心理干預的方式輔助藥物發揮更好的療效，且不經肝腎代謝，更能夠降低藥物帶來的不良反應，使越來越多的患者逐漸走出低沉狀態，重新陽光、積極的生活。在未來的發展中，我們期待更多的科技手段應用于醫療領域，期待更多應用于醫療其他領域的手段可以靈活運用于精神疾病的治療，為醫護人員和患者帶來更多可靠的選擇。