瘢痕疙瘩局部注射治療研究進展

張銘強（綜述），張剛（審校）

（廣東醫科大學附屬醫院整形外科，廣東 湛江，524000）

瘢痕疙瘩是一種由于過度的細胞外基質(extracellular matrix，ECM)產生導致纖維增生的膠原蛋白反應超出了原損傷范圍的良性腫瘤。病理基礎表現為創傷初期在組織真皮內發生炎癥反應，白細胞浸潤，成纖維細胞過度增殖、活化、遷移，細胞外基質中膠原纖維過度沉積、排列紊亂[1]。由于發病機制尚未完全明確，臨床上對瘢痕疙瘩的治療方法非常多樣，但目前還沒有一種治療方法能完全治愈。瘢痕疙瘩局部注射治療因操作簡便、不良反應較少、效果良好等優點，目前已廣泛應用于國內外瘢痕疙瘩的治療。本文將結合國內外最新文獻對瘢痕疙瘩局部注射治療的進展做一綜述。

1 曲安奈德

曲安奈德是一種糖皮質激素，目前在臨床上應用廣泛，是臨床上治療瘢痕疙瘩的一線用藥。研究報道，糖皮質激素主要通過抑制成纖維細胞I、III型前膠原基因的表達，減少膠原纖維的合成，以及加速膠原的降解，減少透明質酸的含量，同時也可以降低組胺等炎癥介質的釋放，減輕變態反應的強度[2]。最常用的糖皮質激素類藥物是曲安奈德注射液。林果等[3]通過對40例瘢痕疙瘩患者皮損內注射曲安奈德，發現局部注射曲安奈德能有效減少瘢痕疙瘩的體積和大小，減少疼痛和瘙癢等不適，并且能軟化瘢痕疙瘩。在臨床實踐中，曲安奈德常與其他方法聯合使用，進一步提高臨床效果。利多卡因與曲安奈德聯合使用治療時，可明顯減輕注射治療時帶來的局部疼痛[4]。國外有學者將曲安奈德單純局部注射治療和曲安奈德聯合5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-FU）局部注射治療，對120名瘢痕疙瘩患者進行了隨機對照試驗，結果顯示，兩者聯合治療的效果明顯比單純曲安奈德注射治療的效果更好，復發率也明顯降低[5]。任書信等[6]，對127例瘢痕疙瘩患者進行曲安奈德聯合A型肉毒素(Botulinum Toxin Type A,BTX-A)聯合注射治療，其中曲安奈德每次總量不超過2mL，BTX-A 每次總量不超過100u，發現兩者相互協同能降低毒性、提高療效，是較為理想治療方案。在臨床中，曲安奈德聯合其他治療方法也有較好的療效。孟衛榮等[7]，采取手術聯合曲安奈德聯合治療的方法，對53例瘢痕疙瘩患者，于術后1個月局部注射曲安奈德，濃度為20mg/ml,每2周1次,持續3～5次，結果顯示：隨訪6-26個月，其中8例出現不同程度的復發，其余均未見復發情況。梁文等[8]用波長595nm 脈沖染料激光聯合曲安奈德局部注射，對60例瘢痕疙瘩患者進行隨機對照研究，發現兩者聯合是一種安全、有效的治療選擇，在溫哥華瘢痕量表（Vancouver scar scale,VSS）的整體參數上表現出明顯的改善 。

2 5-氟尿嘧啶（5-FU）

5-氟尿嘧啶(5-FU)是一種嘧啶類似物，在人體內受酶催化先轉變為氟尿嘧啶脫氧核苷，隨后轉變為尿嘧啶脫氧核苷酸。活化型的尿嘧啶脫氧核苷酸具有干擾核苷和DNA 生物合成的能力，能抑制迅速增殖的細胞[9]。國外學者Mokhtari 等[10]研究發現5-Fu還有抑制轉化生長因子β、增強I-Smad 轉導信號的能力，從而進一步阻斷成纖維細胞增殖，增強抗瘢痕疙瘩的作用。Shin和Kim 進行了一項關于5-FU 是否能預防手術切除后瘢痕疙瘩復發的meta分析，對107例瘢痕疙瘩患者，進行術后創面邊緣局部注射50～150mg 5-FU，結果顯示，術后使用5-FU 局部注射治療的患者較單純切除的患者，復發率有統計學意義上的降低[11]。5-FU 可與糖皮質激素、激光、手術等方法聯合治療瘢痕疙瘩。有學者研究發現0.9mL 5-FU(50mg/ml)與0.1 mL 曲安奈德(40mg/ml)聯合注射治療，1次/周，0.5ml/cm2，最大劑量為2ml,共8次，對瘢痕疙瘩的治療效果最好[12]。盧會秀等[13]用Cynergy 脈沖染料激光聯合倍他米松、5-Fu 局部封閉治療瘢痕疙瘩的方法，4周治療1次，共4次，結果發現，3種方法聯合組的瘢痕疙瘩的色澤、血管分布、厚度、柔軟度、瘙癢程度評分均較治療前下降，效果優于其他組，復發率也較低，不增加不良反應。

3 維拉帕米

維拉帕米是一種常用的鈣通道阻滯劑，治療病理性瘢痕的機制是抑制膠原蛋白生成、減少ECM形成，同時還能抑制血管內皮細胞生長因子、白細胞介素-6等和成纖維細胞的增生有關的細胞因子。瘢痕疙瘩內局部注射可能有改善瘢痕疙瘩的寬度、高度、降低柔韌性及減少血管生成的功效。根據國外一篇文獻報道，維拉帕米局部注射治療增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的有效率為54.07%[14]。維拉帕米常采用的注射濃度是2.5mg/ml[15]。有學者研究發現[16]，在手術切除瘢痕疙瘩后使用維拉帕米局部注射可提高臨床效果、降低復發風險。然而，也有部分學者研究發現[17]，沒有證據表明瘢痕疙瘩局部注射使用維拉帕米有效：維拉帕米沒有降低瘢痕的高度和色素沉著，只是對瘢痕的柔韌性有輕微的降低。目前臨床上使用維拉帕米局部注射治療病理性瘢痕較少，仍處于研究階段，仍需要大量的研究來證實。

4 A 型肉毒素(BTX-A)

A型肉毒素(BTX-A)是由肉毒桿菌產生的一種強效神經毒素，通過抑制神經-肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，引起肌肉松弛性麻痹。臨床上常用于治療斜視、瞼痙攣以及去除皮膚皺紋等。隨著對BTX-A研究的不斷深入，BTX-A 在防治瘢痕、治療腋臭或多汗癥、緩解慢性疼痛等方面也具有良好的效果，并指出這可能與BTX-A 能減小切口張力、抑制成纖維細胞增殖、減少腺體分泌、抑制P物質（substance P，SP)的釋放等作用機制有關[18-21]。2009年，國內研究者首次將BTX-A 用于瘢痕疙瘩的治療中，12例瘢痕疙瘩患者，在BTX-A 局部注射治療后，所有患者的瘢痕疙瘩較治療前均明顯縮小、變平，且在隨訪期內，所有患者的瘢痕疙瘩均無復發跡象[22]。Shaarawy 等[23]將BTX-A 和曲安奈德對瘢痕疙瘩治療效果進行對比研究指出，BTX-A 和曲安奈德均可縮小瘢痕的體積，軟化瘢痕質地，并且BTX-A 可更明顯改善患者瘢痕瘙癢、疼痛癥狀。Ismai等[24]將BTX-A與5-FU局部注射對50例瘢痕疙瘩患者的治療效果進行對比研究，發現兩者均有較好的療效且耐受性良好，其中對較大的瘢痕疙瘩的治療中，BTX-A比5-FU 副作用更少，疼痛和瘙癢更少，并且沒有色素沉著。BTX-A與糖皮質激素[6]聯合使用現只有系列報道，尚須更高質量研究論證。許華琳等[25]研究發現，BTX-A 在瘢痕疙瘩切除術后注射，可顯著降低復發率，有助于改善瘢痕的VSS評分，切口愈合6個月后，瘢痕的性狀已接近正常皮膚，臨床效果滿意。BTX-A 近年來在抗瘢痕治療方面廣受歡迎，但因其成本較高，適用于經濟條件較好的患者，這也可能是其臨床使用上受到限制的原因。

5 脂肪干細胞（Adipose-derived stem cells,ADSCs）

脂肪干細胞（ADSCs）是從脂肪組織中分離提取的一類細胞群，具有自我更新、多向分化的潛能，還可以自分泌或旁分泌多種細胞因子[26]。因ADSCs具有取材方便、易于大量獲取、損傷較小、便于操作等優點，目前已成為臨床上熱門的研究方向[27]。隨著學者們對ADSCs 研究的逐漸深入，其在瘢痕防治方面也引起了密切關注。目前認為ADSCs主要通過抑制炎癥反應、調節成纖維細胞的活性、拮抗ECM的沉積和血管的形成等方面來抑制瘢痕增生[28,29]。Liu 等[30]報道，ADSCs 可以通過分泌轉化生長因子β3(Transforming growth factor beta 3,TGF-β3)來抑制TGF-β1/Smads 通路的激活，阻斷巨噬細胞聚集，從而抑制其分泌炎性因子如TGF-β、血小板衍生因子等，有利于減輕炎癥反應。Chu[31]等通過研究發現ADSCs 可以增加兔耳增生性瘢痕的核心蛋白聚糖的蛋白及mRNA 的表達，核心蛋白聚糖是真皮中最重要的蛋白聚糖之一，參與膠原蛋白形成及細胞增殖、分化等過程，當核心蛋白聚糖與TGF-β1結合時，可抑制其活性，進而抑制成纖維細胞的增殖。Yun等[32]通過實驗研究發現，ADSCs能降低TGF-β1表達，抑制TGF-β/Smad 和絲裂素活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶（MAPK/ERK）信號通路，上調基質金屬蛋白酶-1的合成、下調基質金屬蛋白酶抑制劑-1、組織纖溶酶原激活劑抑制劑-1以及I 型膠原及相關蛋白Akt、ERK1/2、JNK 的合成，進而增加ECM 的降解，減少沉積。同時發現，ADSCs 還能通過分泌TGF-β3來拮抗TGF-β1表達，導致Ⅲ型膠原蛋白表達降低，膠原合成抑制，從而縮小瘢痕的面積大小，改善瘢痕的色澤、彈性以及質地[33]。ADSCs 是一種有前景的抗瘢痕治療方法，但目前許多方面仍需要去完善，仍需要大量實驗和數據來闡明。

6 展望

目前，瘢痕疙瘩的形成機制尚未完全闡明，形成過程受多種因素影響，并且存在明顯個體差異性，導致其治療方法尚未完全統一。本文主要對當前瘢痕疙瘩局部注射治療的藥物及研究狀況進行了回顧。目前主張聯合治療，將各種治療方法合理有序的聯合應用，能明顯降低復發率、提升患者的滿意度，包括不同藥物聯合注射治療、手術聯合注射治療及光電聯合注射治療等等。隨著對瘢痕疙瘩發病機制研究的進一步加深，更多的機制靶點將被闡明，抗纖維化靶向治療或將成為今后的治療方向，其中脂肪干細胞（ADSCs）是一種有前景的治療方法，但目前許多方面仍需去完善，其作用機制及瘢痕疙瘩的形成機制仍是未來的研究重點，需要大量的實驗和數據來支撐，為瘢痕疙瘩的防治提供新的方向。