動脈自旋標(biāo)記成像對早產(chǎn)兒腦損傷的早期診斷及預(yù)后評估研究進(jìn)展

劉穎，霍然，王箏，袁慧書

作者單位：北京大學(xué)第三醫(yī)院放射科，北京 100191

近年來，隨著新生兒診療和護(hù)理技術(shù)的不斷提升，早產(chǎn)兒存活率隨之提高。然而，早產(chǎn)兒過早脫離母體，其神經(jīng)系統(tǒng)本身的發(fā)育尚不成熟，加上腦缺血缺氧程度、胎齡、出生體質(zhì)量及孕期宮內(nèi)環(huán)境等均可能增加發(fā)生腦損傷的風(fēng)險，嚴(yán)重者可導(dǎo)致不良的神經(jīng)系統(tǒng)后遺改變[1]。因此，早評估、早診斷、早干預(yù)可能發(fā)生的腦損傷可最大限度降低后續(xù)腦發(fā)育過程中一系列問題的風(fēng)險。腦血流量是評估腦灌注狀態(tài)的重要指標(biāo)之一，與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。早產(chǎn)兒腦部損傷在很大程度上由血流動力學(xué)變化導(dǎo)致，故早期進(jìn)行評估腦灌注狀態(tài)至關(guān)重要。隨著磁共振影像技術(shù)不斷發(fā)展，可用于測量及評價腦血流灌注的動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)技術(shù)已逐步應(yīng)用于臨床。ASL具有無輻射、無需注射外源性對比劑的獨(dú)特優(yōu)勢，適合用于早產(chǎn)兒腦發(fā)育和腦損傷的診斷和預(yù)后評估。因此，本文對ASL血流灌注成像在早產(chǎn)兒常見腦損傷方面的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ASL的特點(diǎn)和優(yōu)勢

ASL技術(shù)是以血液水分子的氫質(zhì)子為內(nèi)源性示蹤劑來定量測定腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的功能成像技術(shù)，具有無電離輻射，無需注射外源性對比劑的優(yōu)勢[2-4]。ASL測量CBF的可重復(fù)性較高，適用于隨訪復(fù)查[5-6]。由于ASL較高安全性及可重復(fù)性，在檢測新生兒(足月兒及早產(chǎn)兒)的腦血流動力學(xué)方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，特別是小兒較成人的腦血流量更豐富、含水量更高，ASL灌注對比效果則更明顯[7-8]。

ASL最初主要包括連續(xù)性ASL(continuous arterial spin labeling，CASL)和 脈 沖 式ASL(pulsed arterial spin labeling，PASL)，后來陸續(xù)發(fā)展到準(zhǔn)連續(xù)ASL(pseudo-continuous ASL，pCASL)和 速 度 選 擇 性ASL(velocity selective ASL，VSASL)等技術(shù)。3D pCASL技術(shù)采用3D快速自旋回波采集連續(xù)脈沖標(biāo)記，減少了運(yùn)動偽影，從而實(shí)現(xiàn)全腦快速成像及全腦血流量測定，較其他方式具有更高的標(biāo)記效率和信噪比，是目前科研和臨床上應(yīng)用最為廣泛、最受認(rèn)可的ASL技術(shù)，同時也是國際醫(yī)學(xué)磁共振學(xué)會(International Society of Magnetic Resonance in Medicine，ISMRM)灌注研究組首選推薦的方法[3]。一些研究將3D pCASL技術(shù)運(yùn)用到新生兒(包括早產(chǎn)兒)的腦血流測定，研究表明ASL灌注成像與PET和MR動態(tài)增強(qiáng)灌注成像結(jié)果相一致[7,9]。因此，不少研究已將ASL灌注技術(shù)應(yīng)用到新生兒的腦血流測量中，具有較高的可行性和有效性[10]。另有研究使用PASL和pCASL技術(shù)對健康新生兒和患病新生兒的腦血流灌注進(jìn)行研究，結(jié)果表明兩種方法均可行，但pCASL圖像質(zhì)量更佳，是更好的選擇[11]。

2 早產(chǎn)兒腦部發(fā)育及血流灌注特點(diǎn)

早產(chǎn)兒腦組織及腦血流循環(huán)系統(tǒng)尚未成熟，多種圍產(chǎn)期因素(如窒息、窘迫、感染等)均可能導(dǎo)致腦損傷發(fā)生[12]，可能與腦血流密切相關(guān)，測量和隨訪監(jiān)測早產(chǎn)兒生后的CBF，對治療及預(yù)后評估極為重要。3D pCASL對于早期檢測早產(chǎn)兒腦血流灌注具有獨(dú)特優(yōu)勢，適用于隨訪研究。

早產(chǎn)兒不同腦區(qū)的解剖特點(diǎn)決定了其腦血流灌注特點(diǎn)。與成人不同，早產(chǎn)兒尚存在生發(fā)基質(zhì)，主要位于尾狀核頭和丘腦周圍，其腦血管密度和面積最多、毛細(xì)血管網(wǎng)極為豐富，因此該區(qū)域的CBF值更高，其次是灰質(zhì)，白質(zhì)最低。既往多項(xiàng)臨床研究比較了早產(chǎn)兒和足月兒腦血流灌注特征，結(jié)果并非完全一致[13-19]。Miranda等[15]對相同校正胎齡的早產(chǎn)兒和足月兒腦血流灌注進(jìn)行研究，結(jié)果表明，校正胎齡早產(chǎn)兒的基底節(jié)區(qū)、灰質(zhì)及白質(zhì)這三個區(qū)域的CBF值較足月兒顯著升高，該結(jié)果為探討ASL技術(shù)在早產(chǎn)兒的應(yīng)用提供了一定依據(jù)。另有研究采用3D pCASL技術(shù)對98例早產(chǎn)兒和104名足月兒進(jìn)行腦血流灌注比較，結(jié)果表明，除島葉外，早產(chǎn)兒全腦CBF值更高[13]。Zun等[18]對75例早產(chǎn)兒和22例足月兒進(jìn)行ASL掃描，結(jié)果顯示與同齡足月兒CBF值比較，早產(chǎn)兒平均CBF值顯著升高，且隨著出生孕周的增加，各區(qū)域血流量均顯著增加，如出現(xiàn)低血流量則與腦室出血相關(guān)。Tortora等[19]對足月新生兒和同齡早產(chǎn)兒進(jìn)行pCASL掃描發(fā)現(xiàn)，健康早產(chǎn)兒的頂葉、顳葉和枕葉皮層以及丘腦和尾狀核的CBF值顯著高于足月對照組。也有研究顯示，早產(chǎn)兒與足月兒腦部CBF值存在差異，額葉CBF值較枕葉更低[17]。總之，目前研究表明，早產(chǎn)兒因其獨(dú)特的解剖特點(diǎn)表現(xiàn)為多數(shù)腦區(qū)血流量高于同期足月兒。

3 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷(white matter damage，WMD)

早產(chǎn)兒過早出生，胎齡較小，腦白質(zhì)內(nèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞尚處于前體細(xì)胞水平，對能量需求更高，當(dāng)發(fā)生損傷時敏感性增加，更容易發(fā)生腦白質(zhì)損傷[20-21]。再者，早產(chǎn)兒脈管系統(tǒng)發(fā)育不完善、動脈血管分支較稀疏，加上白質(zhì)對腦血流-氧分壓反應(yīng)小，因此出現(xiàn)缺血缺氧或者感染等情況時，腦白質(zhì)更容易受到影響。此外，腦血供的減少也使白質(zhì)更容易發(fā)生缺血缺氧性損傷[22-23]。

WMD多數(shù)指胎齡在24～35周的早產(chǎn)兒，由于腦血管損傷和炎癥反應(yīng)而發(fā)生的腦白質(zhì)病變，最常見的為腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia，PVL)。PVL早期病變常見于側(cè)腦室三角區(qū)、前角及顳角和腦室周圍白質(zhì)區(qū)，以上區(qū)域?yàn)殚L穿支動脈終末供血區(qū)，當(dāng)白質(zhì)損傷時此處血流變化情況如何尚不明確。

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷常伴多個腦區(qū)的腦血流灌注狀態(tài)異常。Tortora等[24]采用MRI技術(shù)比較分析無腦損傷早產(chǎn)兒、伴腦室旁白質(zhì)損傷早產(chǎn)兒和正常足月兒的腦血流，及其與遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果表明，伴腦室旁白質(zhì)損傷早產(chǎn)兒額葉、頂葉、基底節(jié)區(qū)等多個腦區(qū)的腦血流量顯著低于無腦損傷早產(chǎn)兒，且神經(jīng)運(yùn)動功能預(yù)后均較差。該結(jié)果可能的原因是腦白質(zhì)損傷早產(chǎn)兒神經(jīng)元或軸突丟失所致。但是，該研究病例量較小且研究結(jié)局僅神經(jīng)運(yùn)動功能一項(xiàng)。早產(chǎn)兒腦損傷時，CBF呈下降趨勢，且與損傷程度密切相關(guān)。既往研究表明，中重度腦損傷與輕度損傷相比常累及橋腦、小腦等多個腦區(qū)，表現(xiàn)為局部CBF值下降，該結(jié)果表明腦-小腦環(huán)路發(fā)育過程中的較高局部易損性[25]。

目前，新生兒期使用ASL成像技術(shù)進(jìn)行腦血流灌注狀態(tài)評估的研究較少、可用數(shù)據(jù)有限，特別是早產(chǎn)兒或早產(chǎn)兒相關(guān)腦損傷方面。未來有待開展病例量足夠的隊(duì)列研究做更為全面的驗(yàn)證，有可能實(shí)現(xiàn)借助ASL技術(shù)預(yù)測早產(chǎn)兒的神經(jīng)心理發(fā)展預(yù)后。

4 早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)

HIE指因圍生期窒息導(dǎo)致的完全或部分缺氧、CBF降低或暫停而引起的胎兒、新生兒腦損傷，嚴(yán)重程度與腦組織缺氧缺血程度、損傷時腦部成熟狀態(tài)、持續(xù)時間等因素密切相關(guān)[26-27]。

早產(chǎn)兒在出生后12～24 h內(nèi)，全腦及局部腦組織CBF均較足月兒顯著降低，此時全腦組織呈低灌注狀態(tài)，腦血流的自主調(diào)節(jié)能力受損，極容易發(fā)生急性HIE，隨后由于CBF的不穩(wěn)定及腦部再灌注損傷均可能會再次引發(fā)出血性損傷。但這種損傷到底呈現(xiàn)以窒息引發(fā)的腦缺血損傷為主，還是以腦缺血后出現(xiàn)再灌注而引發(fā)的高灌注損傷為主，尚不明確。在不同時段兩者是否存在變化也不明確。因此，對CBF值進(jìn)行準(zhǔn)確測定是評估腦血流灌注損傷的重要方法。早期準(zhǔn)確測量腦血流灌注，明確腦灌注變化情況，并在不同時間節(jié)點(diǎn)對CBF進(jìn)行隨訪評估，對于早產(chǎn)兒HIE的早期診斷、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后意義重大。

有研究顯示，早產(chǎn)兒窒息后，剛出生的數(shù)個小時內(nèi)CBF灌注顯著低于正常足月兒，于生后第一天內(nèi)逐漸趨于正常水平，接下來一周的腦損傷區(qū)域的CBF逐漸增加。此時高灌注狀態(tài)往往出現(xiàn)于腦損傷區(qū)域[28]，故有學(xué)者考慮新生兒窒息后出現(xiàn)的這種高灌注狀態(tài)比持續(xù)低灌注狀態(tài)更加嚴(yán)重[29]。因此，能定量測定血流灌注的ASL技術(shù)可用于評估腦灌注水平，這對于早期描述新生兒灌注狀態(tài)至關(guān)重要[28,30-36]。另有研究提示，7 d以上的HIE患兒各腦區(qū)腦血流量與正常足月新生兒差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此時進(jìn)行3D-ASL檢查已無較大臨床意義[33]。但是，該研究納入的患兒均為臨床診斷為重度HIE的足月患兒，未包括輕度及重度HIE足月患兒及早產(chǎn)兒，且研究設(shè)定單一的標(biāo)記后延遲時間(post label delay，PLD)。早產(chǎn)兒特殊的生理特點(diǎn)不同于足月兒，所以，更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論有待在廣泛的HIE患兒(足月兒和早產(chǎn)兒)中進(jìn)行多PLD的進(jìn)一步驗(yàn)證。

不同于足月兒，早產(chǎn)兒發(fā)生HIE時最常累及腦室旁白質(zhì)，可能的原因是腦室旁白質(zhì)內(nèi)由穿支動脈供血的血管遠(yuǎn)端區(qū)域?qū)θ毖貏e敏感，當(dāng)血流中斷時缺血敏感區(qū)域極易發(fā)生損傷。早產(chǎn)兒輕-中度腦缺氧缺血首先累及的是腦室旁的白質(zhì)區(qū)域，重度缺氧缺血時則更易累及深部灰質(zhì)核團(tuán)、小腦及腦干。腦出血則多以室管膜下和腦室內(nèi)的出血為主。有研究顯示，早產(chǎn)兒(小于32周)的丘腦區(qū)域最易受累，對于胎齡接近成熟的早產(chǎn)兒而言，基底節(jié)區(qū)和分水嶺區(qū)域更易受累。在相對輕度腦缺氧缺血或不完全窒息后白質(zhì)受累更重，可能的原因是腦灌注壓不足致腦血流重新分配，優(yōu)先保證灰質(zhì)和基底節(jié)區(qū)、丘腦供血，從而加劇了白質(zhì)缺血[37]。當(dāng)腦缺氧缺血持續(xù)時間大于45 min，可導(dǎo)致囊狀壞死性腦軟化改變。冀旭等[32]采用ASL技術(shù)對HIE患兒進(jìn)行研究，結(jié)果表明，出生后(缺氧缺血后)8～24 h上述三區(qū)CBF值均顯著減低，生后7～12 d三個區(qū)CBF均恢復(fù)至正常水平，因此可以通過ASL技術(shù)早期檢測CBF的降低來提示HIE的存在，但該研究主要針對足月兒，且樣本量較小，早產(chǎn)兒發(fā)生HIE時各腦區(qū)血流量分布、病理生理機(jī)制更為復(fù)雜，未來更需要開展深入的研究。

5 問題與展望

截至目前，尚未形成新生兒腦MRI檢查的標(biāo)準(zhǔn)化ASL方案，仍需要對ASL灌注方案進(jìn)行優(yōu)化。ASL也存在一些缺陷和不足：(1)信噪比低；(2)患兒不自主運(yùn)動會對圖像質(zhì)量及測量結(jié)果產(chǎn)生影響，即運(yùn)動偽影造成減影誤差；(3)新生兒的腦體積相對較小，動脈標(biāo)記帶有可能會覆蓋其一部分體循環(huán)，這在某種程度上對CBF測量的準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響；(4)ASL技術(shù)僅能獲取單一腦血流灌注參數(shù)，而不能獲取包括CBV在內(nèi)的多項(xiàng)參數(shù)。

隨著ASL技術(shù)不斷升級，其在臨床上的實(shí)際應(yīng)用價值正逐漸受到重視。結(jié)合新生兒自身的生理特點(diǎn)，ASL灌注成像對于新生兒的CBF動力學(xué)方面具有很好的應(yīng)用前景，并需要進(jìn)一步加深對新生兒病理狀態(tài)下CBF改變的認(rèn)識，為早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生機(jī)制及預(yù)后評估提供更豐富、更重要的信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。