慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓血清學標志物研究進展

聶宜婷 霍建民 魏婷婷

作者單位：150081 黑龍江 哈爾濱，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺)是一種進行性且不可治愈的呼吸系統疾病,主要損害呼吸道及肺實質，肺血管病變也是該疾病重要部分[1]。肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension，PH)定義為海平面、靜息下，右心導管測量肺動脈平均壓(mPAP)≥ 25 mmhg(1 mm Hg=0.133 kPa)，是一種病因復雜的功能性疾病，可導致右心室后負荷增加、右心肥大及心力衰竭[2]。PH是慢阻肺病程中嚴重并發癥，與更短的生存期、更多醫療資源需求直接關聯。但是，不乏有慢阻肺合并肺動脈高壓(COPD-PH)患者因癥狀隱匿、臨床缺乏檢測方法等而貽誤診治。本綜述主要從血清學生物標志物方面探討COPD-PH研究進展，希望有助于COPD-PH的臨床診治。

流行病學與臨床表現

一、流行病學

PH在慢阻肺中的患病率尚未明確，通常取決于疾病嚴重程度，晚期慢阻肺患者中,PH高度流行，且男性群體發病率更高[3]。Gupta等[4]研究中，輕、中、重和極重度慢阻肺中PH患病率依次增加(16.67%vs54.55vs60.0%vs83.33%)。據報道，90%以上慢阻肺患者mPAP大于20 mmhg，大多介于25～35mmhg，但是，即使輕度PH也將顯著增加慢阻肺患者死亡風險，與未合并PH的終末期慢阻肺患者相比COPD-PH患者的5年生存率顯著減低(37%vs63%)[1,3,5]。值得注意的是，未來40年慢阻肺患病率仍將增加，提示COPD-PH患病率也會逐步升高，加重慢阻肺病殘率、病死率和社會負擔[6]。

二、臨床表現

COPD-PH起病隱匿，早期無特異臨床表現，難以與慢阻肺本身癥狀相鑒別。患者就診時病情往往較重，心、肺功能嚴重受損，甚至出現血流動力學改變，累積全身多個臟器，預后極差。

部分慢阻肺患者(1%～3%)肺動脈壓力明顯超過了呼吸困難的嚴重程度，并有低氧血癥、正常或低二氧化碳血癥、肺彌散功能減退等特點， Kovacs等[7]在2018年首次提出“肺血管表型”來定義這類患者。慢阻肺肺血管表型罕見，臨床癥狀重，死亡率更高。

發病機制

吸煙、缺氧、炎癥、內皮損傷等因素會增加慢阻肺患者肺血管阻力，導致肺動脈高壓，甚至肺源性心臟病。肺血管重塑是肺動脈阻力增加的重要原因，多見于微動脈和肌性動脈，涉及慢阻肺的各個階段[8-9]。確實，吸煙者在氣流阻塞和肺氣腫發生之前已出現內皮損傷和肺血管重塑[9]。低氧環境下肺血管內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞異常增生以及細胞外基質沉積，并且參與血管重塑過程[10]。炎癥細胞(T細胞、巨噬細胞等)和炎癥因子(趨化因子、IL-1、IL-6、TNF-α等)亦對肺血管平滑肌細胞和內皮細胞造成直接損傷，驅動肺血管重塑[11]。

除了上述機制外，氧化應激、血管內皮損傷及遺傳因素已被廣泛認為與PH的發病機制有關，有助于開發新的COPD-PH診治策略。

COPD-PH標志物研究

一、影像學

迄今為止，有許多影像技術可用于評估PH，如右心導管術、心臟磁共振、肺部CT等，但因侵入性、主觀性、不穩定性或經濟成本高等特點，限制了它們在臨床的使用。心臟彩超仍是篩查COPD-PH最常用技術，但慢阻肺典型肺氣腫特征增加圖像采集難度，PH假陽性、假陰性診斷比率較高，仍需更多科研工作來攻克這一技術難題。

二、血清學

1 血細胞相關指標：紅細胞分布寬度(RDW)是全血細胞檢測的常規參數，用于描述紅細胞體積大小變異性，RDW水平升高通常與炎癥、缺氧、鐵缺乏相關。一個包含6項研究、涉及666例PH患者的薈萃分析研究表明，RDW增加能夠預測不良預后(HR = 1.27, 95%CI 1.11～1.45)[12]。 Yang等[13]研究發現，合并PH的慢阻肺患者RDW顯著升高，是COPD-PH的獨立危險因素，并發現RDW與BNP、肺部CT掃描的PA/A密切相關，可替代BNP、PA/A，成為診斷COPD-PH的一種經濟、便捷、有效的指標(AUC=0.749±0.054,P<0.001)。

血小板平均體積(MPV)是反映血小板活性的重要指標，在慢阻肺患者，炎癥、低氧、氧化應激等引起血小板活化，在肺血管血小板聚集并釋放大量化學介質，可導致PH、肺血栓的形成。現有研究證實，MPV可預測COPD-PH發生并評估病情。與單純慢阻肺患者相比，合并PH患者的MPV顯著升高，可成為預測COPD-PH的指標(AUC=0.9)，且隨著MPV單位增加，PH的似然率增加7倍[14]，這與Bai等[15]研究結論基本一致。Bai等人更是發現MPV聯合RDW可有效預測COPD合并肺源性心臟病發生。

中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)是國際公認的新型炎癥標志物， Zuo等[16]實驗證明NLR、PLR水平在合并PH的AECOPD患者更高，是預測PH的有效指標，NLR敏感性高于PLR(81.2%vs77.2% )，且NLR聯合ProBNP的預測準確性更高(AUC=0.813)。

2 凝血、纖溶相關指標：D-二聚體升高可反應機體凝血、纖溶亢進，對血栓性疾病有較高的陰性預測價值，并可指導COPD診治和預測、評估肺動脈高壓發生發展。MiNai等[17]發現D-二聚體水平與原發性肺動脈高壓的PAP正相關。金叢[18]等有關COPD-PH的研究發現D-二聚體與PaCO2、PASP成正相關，與PaO2負相關，提示低氧、高碳酸血癥等與血液高凝、血栓形成等有關，并升高機體D-二聚體水平，促使PH形成。

纖維蛋白原(fibrinogen, Fbg)是機體重要且含量最高的凝血因子，除了參與機體凝血過程外，高水平Fbg也與血管病變相關，參與動脈粥樣硬化、肺動脈血栓、肺動脈高壓形成。Jin等[19]研究表明Fbg含量在對照組、COPD組、COPD-PH組依次升高。顧翔等[20]認為Fbg是COPD患者PH形成的獨立危險因素，與PASP正相關。Fbg對COPD-PH患者生存預后的評估價值仍需進一步研究。

3 心血管相關指標:主要由心室肌細胞合成分泌的腦利鈉肽(BNP)是診斷心力衰竭的常用敏感標志物，也是PH中已確立的、強有力的評估預后的重要生物標志物，NT-ProBNP作為PH生存預后指標要優于BNP[21]。在COPD患者中，多種機制致右心后負荷高增加，BNP代償性分泌增多，與肺動脈壓力正相關，可監測病情變化及治療效果[22]。最近發現血清BNP異常表達與基因多態性(包括rs198389，rs6668352和rs198388)有關，BNP基因突變個體更易患COPD、并發展到PH[19]。

另有研究發現[23]心肌肌鈣蛋白(cTnI)和超敏肌鈣(hsTnI)對PH預測價值與BNP相似，在預測死亡及WHO功能分級方面甚至比BNP更優異。馬愛聞等[24]對166例COPD患者研究發現，COPD-PH組cTnI水平明顯升高，是機械通氣的危險因素，可預測慢阻肺PH的發生及病情進展(AUC=0.845)。

4 尚在研究階段的生物標志物:心臟型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)是反映心室應激和心肌損傷的低分子蛋白，在心肌梗死、心力衰竭等疾病表達靈敏。生長分化因子-15(GDF-15)是一種在機體多組織、器官表達的應激蛋白，可通過抗炎、抑制心肌凋亡等發揮心臟保護作用。有研究表明H-FABP、GDF-15作為肺動脈高壓的新型心血管標志物，可判別毛細血管前和毛細血管后PH[25]。國外報道H-FABP、GDF-15可預測臨床AECOPD患者的不良結局[26]，但其在COPD-PH的預后評估研究仍匱乏，需更多大樣本研究去探索其臨床價值。

骨橋蛋白(OPN)作為細胞外基質中一種分泌型糖蛋白，低氧條件下其表達異常可介導免疫炎癥反應。有研究[27]證實COPD病人血漿OPN水平明顯高于正常人群，而且COPD急性加重及頻率與血漿OPN水平相關。可愛華等[28]發現，合并PH或不合并PH的COPD患者中，前者OPN水平更高，并與PASP密切相關。另有研究[29]表明OPN可能是刺激肺動脈平滑肌細胞增殖、肺血管重塑的潛在因子，參與PH的發生發展，高水平OPN和NT-ProBNP的PH患者死亡風險更是提高了11倍，OPN是PH死亡的獨立危險因素。然而，OPN尚處于研究階段，需要進一步研究來證實其臨床效用。

微小RNA(MicroRNAs，miRNAs)是一組非編碼小分子RNA，主要通過調節信使RNA而參與細胞發育、活化、增殖、凋亡等多種生物學過程。近期研究[30]揭示miRNAs(miR-98、miR-451上調、miR-197下調)在COPD的血管重塑及氣道阻塞程度起作用。miRNAs(miR-17-5p)通過對基因靶點的調節在低氧性肺動脈高壓的肺血管平滑肌細胞增殖中發揮作用[31]。Jiang等[32]研究發現miRNAs(miR-190a-5p)通過靶向KLF15調節低氧誘導的PH，并可評估COPD-PH病情。另一研究[33]通過治療性補充miR-181a-5p和miR-324-5p可減少血管內皮細胞增殖和血管生成反應，減弱PH小鼠的疾病進展。miRNAs可成為COPD-PH新的生物標志物，為探索新的靶向治療提供新方向。

半乳糖凝集素-3(Galectin-3, Gal-3)是主要由巨噬細胞分泌的一種嵌合凝集素，涉及細胞活化、趨化、吞噬凋亡等。近年研究提示缺氧誘導Gal-3升高，促進肺血管內皮細胞凋亡及抑制自噬，加重肺血管閉塞，而Gal-3下調則抑制肺血管平滑肌細胞增殖和巨噬細胞浸潤，不利于PH的發展[34]。Agoston等[35]研究發現COPD-PH患者血漿Gal-3較對照組明顯上升，Gal-3能預測PH及右心室功能障礙，且與右心功能參數有很好的相關性。Barman等[36]在大鼠肺動脈高壓模型中觀察到，Gal-3抑制劑，能減弱甚至逆轉肺血管重塑。當前研究提示，Gal-3可能參與COPD-PH的發病機制，亦可能是潛在治療靶標，這為未來的研究提供了思路與方法

小結與展望

迄今為止，已從分子水平對COPD-PH的病因、病理生理方面進行了許多研究，但發病機制仍未清晰。現有大量基礎研究提供了新穎的生物標志物及治療靶標，一些臨床研究也表明OPN、Gal-3、H-FABP等在預測及評估COPD-PH的潛在價值。不幸的是，COPD-PH患者的巨大異質性，削弱了其在臨床的實踐價值。因此，未來需要大量的、多學科的深入探索，以了解COPD-PH的具體發病機制，確定理想的診斷生物標志物及治療靶標，改善患者預后，提高患者生存質量。