肺腫瘤血栓性微血管病研究進(jìn)展

杜竺蔓 劉春濤

作者單位：610041 四川 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科

1990 年von Herbay 等人首次提出肺腫瘤血栓性微血管病(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy,PTTM)，并指出其特征為腫瘤細(xì)胞栓塞肺小血管，引發(fā)凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致肺小動(dòng)脈纖維細(xì)胞內(nèi)膜增生，最終發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓[1]。該病不等同于腫瘤栓子引起的肺栓塞，且病情兇險(xiǎn)，病死率高，診斷率低，故本文對PTTM 的流行病學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療綜述如下，以加深對 PTTM 的認(rèn)識。

流行病學(xué)特點(diǎn)

PTTM是一種腫瘤相關(guān)的少見并發(fā)癥，迄今為止國內(nèi)外共報(bào)道百余例，我國報(bào)道約10例，多數(shù)患者于尸檢時(shí)明確診斷，僅有少數(shù)患者生前診斷。von Herbay 等人在630例惡性腫瘤病例中，經(jīng)尸檢確定有21例(3.3%)為肺腫瘤血栓性微血管病[1]。2013年日本學(xué)者報(bào)道2,215 例惡性腫瘤患者尸檢結(jié)果，有170名(7.7%)肺腫瘤栓塞，且30名(1.4%)鏡下診斷為PTTM[2]。目前報(bào)道胃癌發(fā)生PTTM最多見，胃癌相關(guān)的PTTM約占PTTM總數(shù)的26.8%～60%。一項(xiàng)研究對30例胃癌患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)6名(16.7%)診斷為PTTM[3]。肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌等也均有報(bào)道發(fā)生PTTM。就組織學(xué)而言，最常見組織學(xué)類型為腺癌，且雖PTTM多發(fā)生于晚期惡性腫瘤的患者，但早期未明確診斷的腫瘤患者中也有發(fā)生。就人口學(xué)特點(diǎn)而言，有報(bào)道顯示男女比例約為1.25 ∶1，年齡范圍11-89 歲，平均年齡約為56歲[3]。

臨床表現(xiàn)

PTTM與其他常見致命性疾病具有相似的癥狀和臨床特征，主要為呼吸困難，可表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、心悸、咯血等[3]。主要體征與肺源性心臟病有關(guān)：呼吸、心率增快、血氧飽和度降低、肺部呼吸音粗及濕性啰音、頸靜脈怒張等。呼吸困難常常是進(jìn)行性和隱匿性的，部分患者甚至表現(xiàn)為急性或亞急性呼吸衰竭，可伴肺動(dòng)脈高壓、右心衰竭，病情進(jìn)展迅速，常突然死亡。值得注意的是，PTTM 患者咳嗽可早于典型的呼吸衰竭和肺動(dòng)脈高壓癥狀，且通常表現(xiàn)為干咳。目前咳嗽機(jī)制并不明確，但有研究認(rèn)為其與腫瘤氣道黏膜浸潤和腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子引發(fā)氣道高反應(yīng)性有關(guān)。盡管呼吸困難和咳嗽是最常見的癥狀，但其他癥狀可能為原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)現(xiàn)提供線索，諸如腹痛和體重減輕，可能是由于胃腺癌引起的。此外病程中亦可出現(xiàn)貧血和血小板減少等表現(xiàn)[4]。

發(fā)病機(jī)制及病理改變

PTTM的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，幾乎所有文獻(xiàn)中均報(bào)道PTTM患者肺毛細(xì)血管管腔內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞、纖維蛋白沉積以及纖維細(xì)胞內(nèi)膜增生[3]。多數(shù)研究指出PTTM患者腫瘤栓子附著于肺動(dòng)脈內(nèi)膜，損傷內(nèi)皮，激活凝血系統(tǒng)并誘導(dǎo)纖維細(xì)胞內(nèi)膜增生，從而發(fā)生肺血管管腔狹窄和阻塞，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，而不僅僅是腫瘤細(xì)胞機(jī)械性阻塞。Toyonaga 等發(fā)現(xiàn) PTTM 患者肺泡有炎細(xì)胞浸潤及透明膜形成，提示缺血誘發(fā)的肺損傷可能為PTTM 的發(fā)病機(jī)制之一[5]。Okubo 等人對6例PTTM尸檢病例進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力與肺血管狹窄程度及病變范圍相關(guān)。Sato等人推測胃癌患者淋巴浸潤嚴(yán)重以及癌細(xì)胞經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入肺循環(huán)是導(dǎo)致胃癌相關(guān)PTTM多發(fā)的原因，并且發(fā)現(xiàn)胃癌相關(guān)PTTM比非胃癌病例進(jìn)展更為迅速的緣故是其更具侵襲性[6]。值得注意的是，該研究認(rèn)為腫瘤栓子起初阻塞大血管的細(xì)小分支，其數(shù)量眾多，形成了PTTM病變，隨著腫瘤栓塞積聚，PTTM病變擴(kuò)展到大血管主干，可引起血管阻力突然升高和肺動(dòng)脈壓快速增高，從而導(dǎo)致病情的快速進(jìn)展[6]。

基于目前研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、和組織因子(tissuefactor，TF)、血小板衍生的生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、骨質(zhì)素(osteopontin，OPN)與可能該病發(fā)病有關(guān)。VEGF不僅在血管生成、傷口愈合、腫瘤生長等多種病理和生理過程中發(fā)揮重要作用，另有研究表明VEGF參與多種形式的肺動(dòng)脈高壓,且VEGF在PTTM中表達(dá)具有一定的特異性[7]。TF是由內(nèi)皮損傷釋放，啟動(dòng)凝血級聯(lián)反應(yīng)并形成纖維蛋白凝塊，引起血小板聚集，并且血小板進(jìn)一步釋放細(xì)胞因子和趨化因子，募集巨噬細(xì)胞于炎癥區(qū)域。目前多數(shù)文獻(xiàn)均證實(shí)PTTM病患者腫瘤細(xì)胞表達(dá)TF,但I(xiàn)garashi等人報(bào)道了無TF表達(dá)的胃癌相關(guān)PTTM[3]。此外，TF還可上調(diào)VEGF表達(dá)，共同參與肺動(dòng)脈高壓形成。并且二者引起血管內(nèi)皮損傷，損傷血管的內(nèi)皮進(jìn)一步分泌 PDGF 及 OPN 等[8]。PDGF是平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖和遷移的關(guān)鍵介質(zhì)。研究表明PTTM患者PDGF主要起源于肺動(dòng)脈和原發(fā)病灶中的癌細(xì)胞，PDGF信號可能通過自分泌和旁分泌機(jī)制被激活[3]。Yokomine等人報(bào)道了胃癌相關(guān)PTTM尸檢病例，發(fā)現(xiàn)PDGF在肺泡巨噬細(xì)胞以及PDGF受體在肺動(dòng)脈內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中過度表達(dá)，提示活化的肺泡巨噬細(xì)胞與對PTTM的發(fā)病有關(guān)。既往研究已表明PDGF、VEGF與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移、預(yù)后不良有關(guān)，故胃癌中PDGF和VEGF表達(dá)可部分解釋PTTM頻繁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和嚴(yán)重的淋巴管浸潤現(xiàn)象。多項(xiàng)研究表明PTTM患者經(jīng)化療后，高水平PDGF及VEGF降至正常，故PDGF和VEGF血清水平測量可用于評估治療反應(yīng)性。 OPN是一種磷糖蛋白，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等的粘附，遷移和增殖。有研究表明宿主來源的OPN發(fā)揮著巨噬細(xì)胞趨化作用，而腫瘤來源的OPN則抑制巨噬細(xì)胞的功能并促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤的增生。CD44為OPN受體，是一種細(xì)胞粘附分子，可導(dǎo)致炎癥、自身免疫性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移等。OPN和CD44的過度表達(dá)與癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。OPN和CD44之間的相互作用不僅可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的形成，而且還可能導(dǎo)致內(nèi)皮增生和局部炎癥的發(fā)展。此外，一些巨噬細(xì)胞趨化因子，例如IL-6、IL-21等可能參與PTTM發(fā)病。

診 斷

目前，PTTM 生前確診困難，多數(shù)為尸檢診斷，但由于該疾病進(jìn)展迅速，故早期診斷至關(guān)重要。基于目前文獻(xiàn)報(bào)道，PTTM有輔助檢查可能有以下特征。

實(shí)驗(yàn)學(xué)檢查：一項(xiàng)回顧了160例PTTM的文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)出95%PTTM患者D-二聚體升高，84%患者出現(xiàn)貧血，77%發(fā)生血小板減少，48%診斷為彌散性毛細(xì)血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)[3]。Moon等人發(fā)現(xiàn)PTTM患者可出現(xiàn)微血管性溶血性貧血(microangiopathichemolytic anemia，MAHA)[9]。

影像學(xué)檢查：目前文獻(xiàn)報(bào)道，患者胸部CT可出現(xiàn)肺部磨玻璃影 ( ground glass opacity，GGO) 、肺部結(jié)節(jié)、胸膜下散在實(shí)變、肺小葉間隔增厚、縱隔和/或肺門淋巴結(jié)腫大等[3,8]。GGO可能反映肺泡腫瘤浸潤，間隔增厚，可能為淋巴管充血，以小葉為中心分布的結(jié)節(jié)，可能提示腫瘤通過肺小動(dòng)脈擴(kuò)散[7]。值得注意的是，有研究對胃癌、乳腺癌、肺癌，胸部CT特征進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，在胃癌相關(guān)PTTM患者中，胸部CT最常見的發(fā)現(xiàn)是縱隔/肺門淋巴結(jié)腫大；胃癌與乳腺癌相比間隔增厚報(bào)告的頻率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02，95%CI 6.08～86.6)，并且發(fā)現(xiàn)，間隔增厚、結(jié)節(jié)、縱隔/肺門淋巴增大對診斷胃癌相關(guān)PTTM的敏感性分別為92%、93%和100%，特異性分為38%、23%和40%[3]。大多數(shù) PTTM 患者CT 肺動(dòng)脈造影示肺動(dòng)脈高壓征象：肺動(dòng)脈主干增寬、右心增大，但無肺栓塞征象[8]。18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層顯像技術(shù)(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET)顯示腫瘤部位和肺部18F-FDG 濃聚增加可為診斷提供線索[10]。但PTTM患者PET檢查結(jié)果可能為陰性。一例診斷為直腸癌相關(guān)PTTM患者，PET-CT未提示直腸癌復(fù)發(fā)，但在肺部發(fā)現(xiàn)小轉(zhuǎn)移病變。PTTM患者通氣灌注掃描時(shí)可能出現(xiàn)與慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)相似的灌注缺損，表現(xiàn)為周圍性、亞節(jié)段性[7]。因其檢查結(jié)果也可為陰性，故對診斷價(jià)值有限。此外，患者心臟彩超可顯示肺動(dòng)脈高壓、右心室肥厚、室間隔增厚，但左心功能正常等特點(diǎn)。心電圖可表現(xiàn)為心動(dòng)過速、右束支傳導(dǎo)阻滯、電軸右偏等。

病理檢查:可以通過CT引導(dǎo)、經(jīng)支氣管鏡活檢或者外科及胸腔鏡進(jìn)行肺部組織活檢。Gainza 等人認(rèn)PTTM只是多器官腫瘤血栓性微血管病臨床表現(xiàn)表現(xiàn)之一[11]，腫瘤可能不僅轉(zhuǎn)移至肺部，故其他部位的活檢同樣可對 PTTM的診斷提供幫助。另外，1例無法耐受肺活檢患者，通過右心導(dǎo)管肺微血管細(xì)胞學(xué)檢查診斷了PTTM[12]。

治療進(jìn)展

目前有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)PTTM患者癥狀出現(xiàn)至患者死亡平均時(shí)間約為9.5周[3]，期間主要是對癥支持治療，例如吸氧、機(jī)械通氣等。Joo等人報(bào)道1例PTTM患者通過高流量吸氧可維持氧飽和度，但患者仍快速進(jìn)展為循環(huán)衰竭而死亡，提示患者的死亡原因可能不是呼吸衰竭，而是循環(huán)衰竭[13]。根據(jù)PTTM的發(fā)病機(jī)制，通過化學(xué)藥物殺滅惡性腫瘤細(xì)胞可能減輕腫瘤對肺動(dòng)脈刺激。早期使用S-1和順鉑聯(lián)合化療，治療后可能緩解患者咳嗽癥狀并且HRCT細(xì)小結(jié)節(jié)減少。有報(bào)道1例乳腺癌相關(guān)PTTM患者(HER2基因陽性)經(jīng)曲妥珠單抗治療后，存活時(shí)間達(dá) 2 年，提示針對腫瘤驅(qū)動(dòng)癌基因治療有望治療癌癥和PTTM。此外，炎癥可能在PTTM發(fā)病中起關(guān)鍵作用，并且患者血液常呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[14]。幾項(xiàng)報(bào)告使用抗腫瘤化療聯(lián)合抗炎、抗凝治療可減輕患者癥狀，并使胸部CT病變得到改善。盡管沒有證據(jù)表明肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的常見血管活性介質(zhì)參與PTTM中血管重塑，但其可減輕患者肺血管收縮，可能會使患者獲益。但在一些案例中即使使用了包括波生坦和安立生坦在內(nèi)的內(nèi)皮素受體拮抗劑，PTTM病情仍繼續(xù)進(jìn)展，故其治療效果存在爭議。目前認(rèn)為肺動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和小動(dòng)脈纖維增生，幾乎是不可逆的病理改變，并且導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭，是患者死亡的主要原因。因此，在發(fā)生不可逆的肺血管改變之前，針對參與肺血管重塑的分子進(jìn)行靶向治療，可能對改善預(yù)后至關(guān)重要[15]。免疫組織化學(xué)檢測為此提供了依據(jù)，有研究報(bào)道，VEGF、TF、和PDGF在PTTM患者腫瘤細(xì)胞中表達(dá)率分別為96.6%，100%和62%[2]。伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，可阻止PDGF受體的磷酸化，并抑制細(xì)胞的生長。幾份病例報(bào)告表明，伊馬替尼可延長PTTM患者的生存期，并且伊馬替尼治療后，原本閉塞的肺小動(dòng)脈部分再通[16]。貝伐單抗為 VEGF 受體抑制劑，單獨(dú)使用貝伐單抗或與伊馬替尼聯(lián)用可以有效治療肺動(dòng)脈高壓，并伴有血清VEGF水平下降。舒尼替尼是一個(gè)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶阻斷劑，可以阻斷VEGF 和 PDGF 受體，其在PTTM患者中的治療效果還有待進(jìn)一步研究[8]。但值得注意的是治療藥物的使用應(yīng)該權(quán)衡利弊，因?yàn)槟承┗熕幬镆约癙DGF抑制劑達(dá)沙替尼的使用，反而可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。此外PTTM患者病情進(jìn)展迅速，常常伴發(fā)血流動(dòng)力學(xué)障礙，并且在診斷明確前難以進(jìn)行藥物化療。而靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合術(shù)(venoarterial extracorporeal membranous oxygenation，VA-ECMO)可以為病情迅速惡化患者提供有效的搶救治療。已有幾例報(bào)告表明，經(jīng)VA-ECMO治療后成功使患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定，為進(jìn)一步治療提供可能[17]。

總結(jié)：PTTM是一臨床少見、病情進(jìn)展迅速，預(yù)后極差的疾病。臨床上，惡性腫瘤患者出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、干咳，伴血液高凝狀態(tài)，胸部CT掃描呈現(xiàn)GGO、結(jié)節(jié)、間隔增厚、淋巴結(jié)腫大等特點(diǎn)，又缺乏肺動(dòng)脈栓塞證據(jù)時(shí)，應(yīng)考慮到PTTM發(fā)生的可能性。目前對于PTTM尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，雖然抗腫瘤藥物及分子靶向藥物的應(yīng)用可能會改善患者的癥狀，但治療和逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭仍然具有挑戰(zhàn)性。因此臨床醫(yī)生應(yīng)該重視并警惕PTTM，做到盡早診斷和治療才能改善患者預(yù)后，延長患者生存時(shí)間。