阻塞性睡眠呼吸暫停與慢性腎臟病研究進展

黃小燕 王薈薈 張香紅 趙巖 余勤

作者單位：1. 730000 甘肅 蘭州，蘭州大學第一臨床醫學院

2. 730000 甘肅 蘭州，蘭州大學第一醫院呼吸與危重癥醫學科

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種常見的睡眠障礙，主要以夜間反復低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠片段化和交感神經興奮為特征。根據1993-2013年公布的流行病學數據顯示，大約有17%的女性和22%的男性存在睡眠呼吸暫停指數(apnea hypopnea index，AHI)≥5的狀態[1]。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)定義為各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙，包括腎GFR正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常，或不明原因GFR下降(<60 mL/min)超過3個月。該病是近二十年來新認定的非傳染性流行病，對公眾健康的威脅來自疾病自身導致的終末期腎功衰竭(end stage renal disease，ESRD)，巨額的醫療支出對于患者本身難以承受，對政府的醫療預算也是一個巨大的負擔[2]。近年來越來越多研究發現OSA與CKD 之間存在雙向關系，無論是OSA還是CKD患者，都存在低生活質量和常年心血管疾病的困擾，認識二者之間的關系，早期有效的治療可以提升患者存活率和生活質量。

流行病學特點

Millman等在1985年首次報道了OSA與CKD存在相關性的研究，29名血液透析的男性患者中12名被發現存在睡眠呼吸障礙癥狀，8名經多導睡眠監測的ESRD患者中6名被確診為OSA[3]。與普通人群相比，CKD患者中OSA發病率要高出10倍，CKD急性加重期(eGFR<30mL/min)患者輕、中、重度OSA發病率分別為19%、34%、37%[4]。在eGFR≥60mL/min的CKD患者中OSA發病率為27%，eGFR<60mL/min的 CKD 患者中OSA發病率為41%，ESRD患者中OSA發病率高達50%～60%[5]，可見隨著腎功能下降，OSA發病率增高。同樣，OSA被認為是CKD發生和發展的潛在非傳統危險因素。與輕度OSA患者和無OSA人群相比，中度、重度的OSA患者表現出更明顯腎功能異常(更低GFR、更高尿微白蛋白排出量)，與年齡和性別相同的對照組相比OSA中CKD的發病率高出3倍[6]。

CKD加重OSA的病理生理機制

一、化學反射反應性改變

代謝性酸中毒幾乎伴隨著CKD的整個病程，在CKD早期，腎小管重吸收碳酸氫根離子減少和分泌氫離子減少，隨著CKD進展，GFR下降，腎小球濾過酸性代謝產物減少，代謝性酸中毒逐漸加重，幾乎所有終末期腎功衰竭患者均發生代謝性酸中毒[7]。酸中毒可以使外周和中樞化學感受器的敏感性增加，增加通氣閾值和/或敏感性導致呼吸控制系統循環增益增加，從而導致通氣不穩定。Beecroft等[8]在測量ESRD患者的化學反射反應性試驗中，發現睡眠呼吸暫停和終末期腎臟疾病患者中樞和外周化學反射反應都增強了。化學感受器控制的改變使得窒息閾值以下二氧化碳分壓的降低以及睡眠呼吸控制的微擾，導致睡眠過程中呼吸暫停之間短暫間隔著過度通氣形成惡性循環，最終引起OSA發病[9]。

二、咽部狹窄和體液轉移

OSA發病部分源于咽部狹窄，既往的研究發現ESRD患者也存在不同程度的咽部形態改變，這也為CKD導致OSA提供了另外一個機制假說[10]。與正常腎功能的OSA患者比較，合并ESRD的OSA患者存在咽部狹窄，Lyons等[11]最近的研究發現，相比較于不合并OSA的ESRD患者，合并OSA的ESRD患者總體細胞外液容量明顯增加；患者MRI提示上呼吸道液體容量積累，來自于腿部的液體轉移，特別是夜間腿部向頸部液體轉移[12]。CKD患者水鈉儲溜引起機體液體負荷增加，頸圍和上呼吸道阻力增加，導致肺水腫和肺容量的減少，最終引起OSA發病。

三、尿毒癥神經肌肉病變

隨著CKD進一步進展，腎小球濾過率進行性下降，與氧化應激、自由基活性相關的尿毒癥毒素(胍化合物、甲狀旁腺激素、肌醇)的積累導致運動、感覺和自主神經損傷，從而導致尿毒癥肌病和神經病變，可以直接造成上氣道肌肉不規則塌陷，將加重OSA發病[13]。

OSA加重CKD的病理生理機制

一、腎臟缺氧

雖然腎臟作為人體內血液灌注最豐富的器官之一，大概接受1/4心臟靜息排出量，但通過腎臟的總耗氧量不到10%，因而腎臟對缺氧十分敏感。一項關于兔在低氧血癥狀態下，腎皮質和髓質氧耗量的研究發現，當動脈血氧含量降低5%～8%的時，腎皮質和髓質的氧分壓明顯降低，當氧通氣量降低11%時，eGFR也隨之下降了36%[14]。OSA患者的本質為慢性間歇性缺氧，可引起腎臟組織缺氧，誘導腎小管細胞的上皮-間充質轉變，促進腎間質纖維化，引起腎小管周毛細血管損傷，進而造成早期腎臟損傷，隨著缺氧程度增加也將導致早期腎損害往CKD進一步的發展[15]。此外，慢性的腎臟組織缺氧導致腎小管上皮細胞內線粒體功能障礙，細胞內能量利用障礙，最后觸發細胞凋亡，也在CKD的發展過程中起重要作用[16]。

二、高血壓

流行病學研究顯示OSA與高血壓互為因果，相互作用，彼此加重。OSA可通過RASS系統激活、內皮功能障礙和氧化應激等機制引起頑固性高血壓[17]。一項關于檢測高血壓患者，尿蛋白水平的橫斷面研究顯示，與不合并OSA的高血壓患者比較，合并OSA的高血壓患者尿蛋白的排除量明顯增加，并且尿蛋白的排除量水平與OSA嚴重程度相關，可能與高血壓引發腎臟硬化性腎小球病變、彌漫性腎小球硬化、腎間質纖維化、腎小球及腎小管周圍纖維化和系膜肥大等有關，最后導致CKD發病[18]。

三、 交感神經系統和腎素血管緊張素醛固酮系統激活

多項證據表明交感神經過度活躍會使腎功能惡化，并導致腎結構損害，導致交感神經系統活躍的因素就包括OSA[19]。Somers等[20]通過直接多單位神經內檢測交感神經系統的活躍度發現，在清醒狀態OSA患者有著較高的交感神經活躍度，并且隨著OSA嚴重程度不斷升高，相反如果治療OSA可以降低交感神經興奮性。在一項對照研究中，通過檢測尿液去甲腎上腺素、甲腎上腺素、多巴胺水平發現，OSA患者尿中兒茶酚胺水平要高于正常組[21]。OSA患者體內有著高水平的血管緊張素Ⅱ和醛固酮，RASS激活可以放大交感神經系統的興奮作用，導致CKD的發生發展[22]。

四、氧化應激與內皮功能紊亂

OSA相關的慢性間歇性低氧類似于缺血再灌注狀態，可以干擾機體活性氧(ROS)、活性氮(RNS)和機體自由基清除和形成的平衡，啟動氧化應激，進而產生全身炎癥反應、促進血管內皮細胞凋亡，最終導致腎臟實質細胞損傷，從而引起腎臟結構和功能的改變[23]。通過檢測OSA患者清晨血漿內和呼出的氧化應激標記物，異前列腺素水平發現，OSA患者異前列腺素明顯高于對照組，提示OSA患者體內高氧化應激狀態[24]。通過動脈內注射維生素C后，可以觀察到OSA患者前臂血流量明顯增加，提示OSA患者毛細血管內皮功能障礙可能與機體氧化應激有關[25]。

治療

一、CPAP治療

持續氣道正壓通氣治療(CPAP)是中重度OSA患者的首選治療方式，眾多研究發現CPAP治療對于合并有CKD的OSA患者有助提升腎功能，經CPAP治療后患者原本升高的濾過分數降低，血漿醛固酮、尿蛋白排除量等下降和腎血漿流量升高，此外CPAP治療可以增加腎臟對血管緊張素Ⅱ的反應及降低內源性RASS系統的興奮[26]。一項回顧性隊列研究中發現，接受治療過程超過70%的夜間和治療時間超過4小時/夜CPAP治療的合并CKD的OSA患者，比不足上述治療時間的患者表現出更慢的腎小球濾過率降低和更加明顯的尿蛋白含量降低效果[27]。

二、非CPAP治療

針對不同OSA患者癥狀，每一種治療方案都有優缺點，并且單獨的治療方法很難達到滿意的效果,接近1/3的OSA患者不能耐受CPAP治療的長期慢性使用，因而轉向替代或者新興的治療方法。本綜述選擇了部分比較成熟或者有益效果的治療方法：(1)口腔矯治器(Oral appliances,OA)的設計原理為保持下頜骨或舌體前移位置，防止睡眠時上呼吸道塌陷。OA是一種簡單、可逆、安靜且成本效益高的OSA患者治療方法，是繼CPAP之后治療OSA的第二大常用療法。與CPAP相比，由于OSA患者對OA依從性較高，OA同樣具有相似的長期療效，可以改善睡眠，減少阻塞性呼吸暫停和低通氣，降低血壓，改善白天嗜睡和生活質量[28]。(2)上氣道刺激(Upper airway stimulation,UAS)系統由呼吸傳感器、可編程植入脈沖發生器(IPG)和刺激電極組成，IPG向舌下神經的前支傳遞與每個呼吸周期同步的刺激，舌頭向前突出，咽腔擴大，從而解除氣道梗阻。在植入后12個月隨訪發現，從成功率和器械利用率來看，UAS治療表現出有限的不良事件和總體良好的結果，目前在國外已成為OSA的二線治療,但國內鮮有報道[29]。(3)鼻腔呼吸末正壓通氣 (nEPAP)裝置由單向阻力閥組成，這些單向閥通過利用患者自身的呼吸，以最小的吸氣阻力產生正向的呼氣末壓力，以防止呼吸時上氣道塌陷。佩戴nEPAP裝置3個月后，PSG監測顯示OSA患者AHI顯著減少[30]。(4)上氣道肌肉鍛煉(Oropharyngeal exercises)主要通過舌頭、軟腭和咽側壁等上氣道肌肉的一系列等長和等張運動, 加強口咽部肌肉鍛煉, 從而改善氣道狹窄及阻塞。以AHI和多導睡眠圖測定的最低血氧飽和度進行評估發現，經過3個月的運動鍛煉，白天嗜睡、睡眠質量和阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴重程度有所降低[31]。然而，目前尚缺乏以上治療方法可延緩CKD進展的研究報道。

三、阻斷RASS系統

OSA相關的間歇性缺氧可以激活RASS系統，伴隨睡眠呼吸障礙的早期發病，除CPAP治療外，RAS阻斷劑已被提議作為OSA患者的藥物治療，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)可以降低OSA患者的動脈壓、減少呼吸暫停頻率和AHI值[32]。鑒于RASS系統激活在CKD發病機制中的重要性，已經證實應用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)阻斷RASS系統，可以保護腎臟避免受到蛋白尿和腎功能下降的影響，并延緩向ESRD進展[33]。也有研究者認為年齡>65歲的老年患者應該慎用ACEI或ARB藥物，高齡CKD患者停用ACEI或ARB后，eGFR反而有所改善[34]。

四、腎替代治療

透析是ESRD患者的主要方式之一，透析也可以通過有效清除患者體內多余液體和毒素等改善合并ESRD的OSA患者的癥狀。Lyons等[35]發現通過超濾技術轉移體內負荷液體可以將AHI >20/h的OSA患者，降低36%的AHI值緩解OSA。并且相比于持續腹膜透析(CAPD)，夜間腹膜透析(NPD)更能降低OSA患者的AHI值[36]。此外，ESRD患者接受腎移植手術后也可以通過降低AHI值從而緩解OSA[37]。

展 望

慢性腎臟病起病隱匿，同時患者往往忽略了OSA等非傳統腎臟危險因素，從而錯失早期治療時機，最后發展為腎衰竭。目前多項研究表明OSA和CKD的雙向關系，OSA患者需改變睡姿、減輕體重同時接受CPAP等治療，從而改善夜間低氧血癥、減輕全身炎癥、降低交感神經活性，延緩腎臟損傷；ESRD患者也應該接受合適的透析等治療避免體內容量負荷增加而導致惡性結果。