microRNA在神經(jīng)元軸突退行性病變中的研究進(jìn)展

江天 黃林瑤 嚴(yán)建新 楊幼萍

成熟的microRNA（miRNA）是一種長度在19-25個(gè)核苷酸的小分子RNA，主要在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)靶基因進(jìn)行調(diào)控［1］，通過與蛋白質(zhì)編碼mRNA的3’非翻譯區(qū)（3’UTR）結(jié)合，負(fù)性調(diào)控相關(guān)蛋白的合成［2］。自1993年首先報(bào)道在秀麗線蟲體內(nèi)的第一個(gè)miRNA以來，至今已在人類和小鼠體內(nèi)分別發(fā)現(xiàn)超過1800和1100多種miRNA基因［3］，它們?cè)趥€(gè)體發(fā)育、正常生理和疾病發(fā)生過程中都扮演了重要角色［4-5］。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA表達(dá)量的變化與神經(jīng)元軸突退行性變相關(guān)［6］，而神經(jīng)元軸突退行性變是許多神經(jīng)退行性疾病的重要特征之一，包括阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥等［7］。本文對(duì)miRNA在神經(jīng)元軸突退行性變中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 miRNA與神經(jīng)元軸突退行性變

神經(jīng)元軸突退行性變是神經(jīng)元軸突不同節(jié)段自我破壞的一個(gè)過程，是神經(jīng)發(fā)育、可塑性和損傷反應(yīng)的重要組成部分，主要包括沃勒變性、軸突凋亡和軸突修剪這三種情況［8-9］。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在神經(jīng)元軸突退行性變中扮演重要角色［10］。為了進(jìn)一步探討miRNA與神經(jīng)元軸突退行性變的相關(guān)性，有研究對(duì)小鼠體內(nèi)的Dcier酶進(jìn)行了敲除，Dcier酶具有生成成熟miRNA，并將成熟miRNA加載到RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物中的功能，缺少Dcier酶之后，施旺細(xì)胞（schwann cells，SCs）的分化受到了影響，同時(shí)觀察到軸突發(fā)生退行性變，說明SCs與軸突之間的相互作用受到破壞［11］。進(jìn)一步研究表明，SCs細(xì)胞中Dcier酶的表達(dá)有利于維持成年小鼠外周神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元軸突的完整性［12］，說明miRNA在維持軸突功能方面具有重要作用。因此，研究相關(guān)miRNA表達(dá)譜及其調(diào)控機(jī)制，可能有助于開發(fā)保護(hù)軸突變性的新方法。

2 miRNA與阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。╝lzheimer′s disease，AD）是一種表現(xiàn)為認(rèn)知功能逐漸下降的腦部疾病，占神經(jīng)退行性癡呆病例的50～70%［13-14］，軸突退行性變是發(fā)生AD的重要原因之一［15］。miR-30、miR-499等miRNA可以通過抑制p53和其下游靶基因Drp1的表達(dá)影響線粒體功能、樹突退行性病變等導(dǎo)致AD的發(fā)生［16］。研究發(fā)現(xiàn)，miR-29在AD患者大腦中表達(dá)量下降，導(dǎo)致其靶基因NAV3的表達(dá)量上升，神經(jīng)元出現(xiàn)退化的形態(tài)［17］。另外一種在AD患者中表達(dá)量下降的miRNA是miR-132，其由轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄，并可通過多種途徑調(diào)控神經(jīng)元軸突、樹突發(fā)育和樹突棘成熟［18］。miR-34a也被認(rèn)為與AD發(fā)生相關(guān)，果蠅體內(nèi)miR-34a高表達(dá)可導(dǎo)致異常的軸突分支投射到α、β腦葉區(qū)域，同時(shí)通過抑制EcR-B1基因的表達(dá)，可破壞軸突的修飾［19］。因此，研究AD患者血清及腦脊液中的miRNA表達(dá)譜，對(duì)AD的早期診斷具有重要意義［20］。

3 miRNA與帕金森病

帕金森?。╬arkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為多巴胺能神經(jīng)元的缺失和胞漿內(nèi)包涵體的出現(xiàn)，但是神經(jīng)元軸突發(fā)生退行性變也是重要原因之一［21］。越來越多研究表明，PD患者神經(jīng)元軸突的退行性變遠(yuǎn)早于神經(jīng)細(xì)胞死亡［22］。PD患者中腦中的miR-133b表達(dá)量顯著降低，在PD模型中發(fā)現(xiàn)miR-133b可以促進(jìn)多巴胺神經(jīng)元軸突的生長，同時(shí)可改善MPP+誘導(dǎo)的軸突變性［23］。近年來，眾人逐漸認(rèn)識(shí)到中腦多巴胺神經(jīng)元軸突的退行性變可能是PD早期進(jìn)展的中心環(huán)節(jié)［24］。miR-181a作為一種在PD患者血液中表達(dá)量降低的miRNA，抑制miR-181a的表達(dá)可促進(jìn)神經(jīng)元生長，說明miR-181a可成為PD患者軸突退行性變潛在的治療靶點(diǎn)［25］。

4 miRNA與肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）也稱作運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。╩otor neurons disease，MND），是以損害脊髓前角、橋延腦顱神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核和錐體束為主的一組慢性、進(jìn)行性變疾病，表現(xiàn)為早期運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突受到損害［26］。研究發(fā)現(xiàn)，敲除miR-17～92后，胚胎中的軸突投射纖維束變細(xì)［27］。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，一些與ALS相關(guān)的miRNA，miR-92a-3p和miR-125b-5p可抑制NEFM的表達(dá)，miR-9-5p、miR-20b-5p、miR-92a-3p和miR-223-3p可抑制NEFH的表達(dá)，其中miR-92a-3p和miR-223-3p都具有確定軸突口徑及促進(jìn)軸突生長的功能［28］。最新研究發(fā)現(xiàn)，ALS模型中miR126-5p的表達(dá)量發(fā)生變化，miR126-5p可通過調(diào)節(jié)Sema3和NRP兩個(gè)蛋白的表達(dá)調(diào)控神經(jīng)元軸突的發(fā)育，過表達(dá)miR126-5p可在體內(nèi)和體外同時(shí)抑制軸突退行性變發(fā)生［10］。

5 miRNA與多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是一種進(jìn)行性、慢性炎癥性脫髓鞘疾病，有一種假說認(rèn)為MS發(fā)病是由于神經(jīng)元軸突缺少ATP酶和丟失Na*/K*ATP酶導(dǎo)致的軸突退行性變［29］。MS患者中許多miRNA的表達(dá)譜發(fā)生了改變［30］。在小鼠MS模型中有發(fā)現(xiàn)miR-223-3p、miR-27a-3p的表達(dá)量上調(diào)，其中高表達(dá)miR-223-3p可通過GluR信號(hào)通路保護(hù)小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突不發(fā)生軸突變性［31］。

6 其它

除了以上一些miRNA外，還有一些可能與神經(jīng)軸突退行性病變相關(guān)的miRNA被報(bào)道。比如，當(dāng)發(fā)生神經(jīng)損傷后，miR-132-3p、miR-146b-5p等表達(dá)量上升，而miR-148b-3p、miR-144-3p等下調(diào)［32］；當(dāng)發(fā)生脊髓損傷后，miR-17-5p的表達(dá)受到抑制，可通過STAT3/GAP-43信號(hào)通路促進(jìn)神經(jīng)元突起生長［33］；在PC12細(xì)胞系中抑制miR-21的表達(dá)，可導(dǎo)致神經(jīng)元軸突生長長度縮短，說明miR-21可能是神經(jīng)退行性病變的一個(gè)調(diào)控因子［34］；在糖尿病性視網(wǎng)膜變性中，抑制miR-34c的表達(dá)可促進(jìn)神經(jīng)再生和神經(jīng)突起生長［35］。相反，過表達(dá)miR-210可促進(jìn)感覺神經(jīng)元軸突再生［36］，說明不同的miRNA具有不同的功能。

7 小結(jié)

miRNA在神經(jīng)元軸突退行性病變中承擔(dān)著重要角色，其表達(dá)量的高低可能會(huì)導(dǎo)致某些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。研究miRNA在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)及功能，不僅有助于促進(jìn)miRNA與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病尤其是軸突退行性疾病的作用機(jī)制研究，更有助于疾病診斷標(biāo)志物及相關(guān)藥物的開發(fā)，也可為患者提供更多精細(xì)化的診療和預(yù)防方案。