顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄導(dǎo)致的急性大血管閉塞性缺血性卒中血管內(nèi)治療進展

李玉林 潘海洲 高宇海 陳巖 萬曙

近年來，卒中已成為導(dǎo)致我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因，其發(fā)病率逐年上升，平均每年增長8.3%，中國是卒中終生風(fēng)險最高、疾病負(fù)擔(dān)最重的國家[1-2]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的卒中類型，約占全部卒中的60%～80%[3]。國家衛(wèi)生健康委腦卒中防治工程委員會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)分會神經(jīng)介入學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組等多個專業(yè)機構(gòu)制定并修正了多個指南和專家共識[4-5]，大大促進了我國AIS的治療進展。AIS病因主要包括心源性栓塞（cardioembolism，CE）、顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial arteriosclerotic stenosis，ICAS）、動脈夾層等，其中CE、ICAS是最常見的原因，亞洲人ICAS發(fā)生率明顯高于西方人群。由于病因、發(fā)病機制不同，ICAS導(dǎo)致的急性大血管閉塞性缺血性卒中（acute ischemic stroke with large vessel occlusion，AIS-LVO）有其自身特點，常規(guī)支架取栓、抽吸治療效果欠佳；機械取栓術(shù)雖然可以復(fù)通血流，但很快因為原位狹窄導(dǎo)致的血小板聚集再次閉塞，經(jīng)常發(fā)生在ICAS的部位。目前對于ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO，除支架取栓外，往往需要局部動脈溶栓、靜脈應(yīng)用抗血小板藥物以及球囊擴張、支架置入等更復(fù)雜的操作。本文就ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO血管內(nèi)治療進展作一述評。

1 ICAS和AIS

顱內(nèi)動脈粥樣硬化在亞洲人群相對常見，占缺血性中風(fēng)的25%～50%[6-8]。國內(nèi)一項關(guān)于ICAS分布及預(yù)后的大型、前瞻性、多中心隊列研究（CICAS研究）指出，缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的患者中，46.6%合并ICAS（狹窄率＞50%）[7]。此外，顱內(nèi)動脈粥樣硬化顯著增加卒中再發(fā)風(fēng)險：對于無顱內(nèi)動脈狹窄的患者，1年后卒中再發(fā)比例為3.27%；而伴有顱內(nèi)動脈粥樣硬化且狹窄程度50%～69%、70%～99%的患者，1年后卒中再發(fā)比例分別為3.82%、5.16%；對于顱內(nèi)動脈完全閉塞的患者，1年后卒中再發(fā)比例高達7.27%[7]。韓國一項研究顯示，ICAS引起的急性腦卒中占所有腦卒中的22.9%～42.5%[9-10]；而此病因在西方國家AIS中的占比僅為5.5%[11]。

2 ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO院前急救

AIS的治療具有很強的時間依賴性。ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO院前救治包括提高公共識別卒中的能力、院前急救人員采用合適的量表評估患者、將可疑的AIS-LVO患者直接轉(zhuǎn)運至具備血管內(nèi)治療能力的高級卒中中心并實施預(yù)警、縮短啟動血管內(nèi)治療的時間等。需要特別指出的是，對于有多次TIA且多為同一動脈供血區(qū)內(nèi)多次發(fā)作病史，出現(xiàn)失語、忽視、運動功能受損等癥狀，既往相關(guān)檢查提示顱內(nèi)動脈粥樣硬化的高危患者及其家屬，應(yīng)加強卒中宣教。

3 ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO術(shù)前預(yù)判

自2015年幾項隨機對照試驗研究結(jié)果公布以來，血管內(nèi)介入治療成為AIS-LVO的標(biāo)準(zhǔn)方案。機械取栓是治療顱內(nèi)大動脈閉塞引起的AIS的有效方法，但主要用于CE，而不是ICAS，這是由于發(fā)病機制不同所致。因此，早期鑒別ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO，可指導(dǎo)手術(shù)策略的制定。

ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO患者較CE導(dǎo)致的AIS-LVO患者年齡更大，男性居多，常合并高血壓、高脂血癥、顱內(nèi)外其他部位動脈粥樣硬化病變等，多有長期吸煙史，而后者多伴有心房顫動等心臟疾病[12]。CE導(dǎo)致的AIS-LVO通常發(fā)病突然，病情瞬間惡化；而ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO通常病情反復(fù)，發(fā)病前常有多次TIA或急性腦梗死發(fā)作[12]。在后循環(huán)病變中，ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO占比相對較高[12-13]。

急診心電圖檢查是臨床上用于病因判斷的常用檢查方法。CE導(dǎo)致的AIS-LVO心電圖檢查多提示心房顫動。在2種病因?qū)е碌腁IS-LVO患者中，顱腦CT檢查均可見大腦中動脈高密度征，但ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO多表現(xiàn)為點狀征，而CE導(dǎo)致的AIS-LVO多表現(xiàn)為條索狀。MRI檢查有助于鑒別2種病因?qū)е碌腁IS-LVO，T2像磁敏感血管征更常見于CE導(dǎo)致的AIS-LVO患者[10]。

此外，血管內(nèi)治療術(shù)中觀察也有助于病因判斷：（1）在ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO中，閉塞多位于大腦中動脈M1的平直段和基底動脈中段，而CE導(dǎo)致的AIS-LVO中，多位于血管分叉段[14]。（2）栓塞病變導(dǎo)絲多通過順利，而狹窄閉塞病變導(dǎo)絲通過往往比較困難；支架導(dǎo)管通過后可見首過效應(yīng)[15]。（3）支架回撤時頭端形態(tài)發(fā)生變化，如栓塞病變支架張開后回撤過程中頭端無明顯變化，始終保持張開狀態(tài)；而狹窄閉塞性病變在支架回撤過程中由于狹窄病變束縛，頭端往往以收縮狀態(tài)通過病變部位。

4 ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO血管內(nèi)治療

近年來，AIS-LVO的早期血管內(nèi)治療取得了較大進步。2015年，5項關(guān)于機械取栓治療AIS的臨床隨機對照實驗（包括MR-CLEAN研究、EXTENDIA研 究、ESCAPE研 究、SWIFT PRIME研 究、REVASCAT研究）結(jié)果證實，對于發(fā)病6 h內(nèi)的前循環(huán)AIS-LVO患者，靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓組即刻血管再通率、術(shù)后90 d預(yù)后良好率均優(yōu)于單純靜脈溶栓組[16-20]。2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》連續(xù)發(fā)表了另外2項臨床隨機對照試驗研究結(jié)果（DAWN研究、DEFUSE3研究），將前循環(huán)AIS-LVO患者接受機械取栓的時間窗擴展至16～24 h，標(biāo)志著卒中的早期血管內(nèi)治療進入組織窗評估階段[21-22]。但是上述研究病例均為西方國家腦卒中患者，而東西方人群在急性腦卒中病因?qū)W上存在差異；此外，上述研究納入的病例中多為CE導(dǎo)致的AIS-LVO患者，因此嚴(yán)格意義上說，上述研究的結(jié)論應(yīng)為機械取栓是治療栓塞性病變導(dǎo)致的AIS-LVO的有效方法。

ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO發(fā)病基礎(chǔ)是顱內(nèi)血管局部的重度原位狹窄，其血栓負(fù)荷量相對較小，雖然機械取栓或靜脈/動脈溶栓可以暫時復(fù)通血流[9，23-24]，但是由于原位狹窄未解決，血小板容易在狹窄段再次聚集而導(dǎo)致血管再次閉塞。因此，對于ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO急性期血管內(nèi)治療，處理原位狹窄和降低血小板聚集可能是治療的關(guān)鍵，而非通過支架拉出血栓，因此其治療具有自身特點。

4.1 機械取栓雖然直接機械取栓不是ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO血管內(nèi)治療的關(guān)鍵，但支架置入可以快速恢復(fù)前向血流，識別狹窄部位和長度，并進一步幫助判斷是否合并原位狹窄，因此目前臨床上常常先采用支架拉栓。但對于ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO，不主張多次反復(fù)拉栓，如1～2次血流仍不通，應(yīng)盡早開展球囊擴張。對于CE導(dǎo)致的LVO，手術(shù)目的是通過取栓支架拉出血管內(nèi)血栓，因此在匹配靶血管的前提下，直徑適當(dāng)大且長的支架更有助于將血栓卡住，進而拉出體外。對于ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO，血栓往往負(fù)荷量很少，通過靜脈/動脈溶栓或支架導(dǎo)管時就可能使血管復(fù)流；另一方面，大支架會增加血管內(nèi)膜損傷風(fēng)險，加快血小板聚集，因此在機械取栓時，選擇相對較小且短的支架可能更為合適。

4.2 球囊擴張血管成形術(shù)處理原位狹窄是ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO治療過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，球囊擴張是有效方案。對于球囊的選擇，多根據(jù)遠端血管直徑的測量結(jié)果選擇合適球囊，不宜選擇過大的球囊，以免造成夾層或內(nèi)膜損傷，球囊擴張血管成形術(shù)目的是恢復(fù)正向血流和改善重度狹窄。一些藥物球囊的應(yīng)用可能會進一步降低再狹窄的風(fēng)險[25]。

4.3 抗血小板藥物的應(yīng)用ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO復(fù)通相對容易，但是取栓后再次閉塞的風(fēng)險可達65%，使用替羅非班可降低再次閉塞的風(fēng)險，提高血管再通率[26]。替羅非班是一高效可逆性非肽類血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，抑制血小板聚集、延長出血時間、抑制血栓形成。雖然有文獻報道了替羅非班應(yīng)用后的腦出血轉(zhuǎn)化，但是目前多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為替羅非班并不增加顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險[27-28]。本研究團隊根據(jù)自身臨床經(jīng)驗，認(rèn)為早期使用替羅非班可防止復(fù)通后血小板聚集導(dǎo)致的再閉塞，是ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO血管內(nèi)介入治療的關(guān)鍵。臨床上，當(dāng)判斷可能是ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO時，在微導(dǎo)管通過狹窄段后即可早期使用替羅非班。

4.4 補救性支架置入術(shù)如果在充分使用替羅非班的情況下，球囊擴張后仍不能維持正向血流，可考慮行補救性支架植入術(shù)[27，29]。支架的選擇主要有球擴支架、自膨式支架。球擴支架徑向支撐力大，再次發(fā)生狹窄的風(fēng)險小，但雪犁效應(yīng)明顯，對穿支影響較大；而ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO原位狹窄多位于大腦中動脈M1段和基底動脈中段，這些部位均為穿支相對豐富的位置，因此對于球囊擴張后原位狹窄改善明顯的患者，可能使用自膨式支架更安全。常用的自膨式支架有EP、Solitaire、neuroform EZ[30]。但是自膨式支架徑向支撐力差，再狹窄發(fā)生風(fēng)險相對高，對于球囊擴張后局部狹窄仍較重的患者，球擴支架可能是較好的選擇。

5 ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO預(yù)后

目前關(guān)于ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO臨床報道不多，僅有的幾個報道和本研究團隊臨床經(jīng)驗提示，ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO患者臨床預(yù)后好于CE導(dǎo)致的AIS-LVO患者[9，28-29，31]。原因可能有以下幾點：（1）由于慢性動脈粥樣硬化導(dǎo)致的原位狹窄患者其他血管代償較好，因此發(fā)生急性大血管閉塞時，腦梗死面積、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分均較CE導(dǎo)致的AIS-LVO患者低；（2）ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO患者原位狹窄遠端血栓負(fù)荷量小，有助于提高血管內(nèi)治療再通率；（3）由于ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO患者顱內(nèi)其他血管代償好、血栓負(fù)荷量低等，反復(fù)取栓損傷血管、缺血再灌注致出血等并發(fā)癥的風(fēng)險明顯降低。這提示我們對于ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO患者，由于急性大血管閉塞前就長期合并原位狹窄，血管代償情況相對較好，不能單純依據(jù)時間窗篩選血管內(nèi)治療病例；對于ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO超時間窗患者，組織窗評估可能更為重要。

6 ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO術(shù)后處理

一般情況下，ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO血管內(nèi)治療術(shù)后無需抗凝治療；但考慮到短期血小板聚集導(dǎo)致再次閉塞風(fēng)險較高、球囊擴張后內(nèi)膜損傷、支架植入后有血栓形成等，主張給予抗血小板聚集治療。血管內(nèi)治療術(shù)后短期缺血再灌注導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)換風(fēng)險相對較高，術(shù)后早期臨床上多采用微量泵持續(xù)給予替羅非班。至于口服抗血小板治療，目前尚無確切方案，多參考AIS治療原則。多項隨機對照試驗研究證實，AIS早期給予雙聯(lián)抗血小板聚集藥物的療效優(yōu)于單用阿司匹林，且不增加出血風(fēng)險[32-33]，但是術(shù)后采用單抗還是雙抗、何時給予口服抗血小板藥物治療仍未明確，目前臨床上主要依據(jù)是否伴有術(shù)后顱內(nèi)出血、血管內(nèi)治療后殘留狹窄程度、是否植入支架等進行考量。對于ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO患者，術(shù)后推薦應(yīng)用他汀類藥物。他汀類藥物可改善血脂水平和血管內(nèi)皮功能，改善側(cè)支循環(huán)，降低患者出院時神經(jīng)功能缺損評分[34]和再次卒中的發(fā)生風(fēng)險[35]。

7 小結(jié)

近年來，AIS血管內(nèi)治療取得了一定的進步，各種新技術(shù)、新材料不斷涌現(xiàn)。然而，我國ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO發(fā)生比例仍較高。由于發(fā)病機制不同，ICAS導(dǎo)致的AIS-LVO血管內(nèi)介入治療手術(shù)策略不同于CE導(dǎo)致的AIS-LVO，其手術(shù)方式更復(fù)雜，球囊血管成形術(shù)和補救性支架植入比例更高；此外，這類患者術(shù)前時間窗的評估、靜脈溶栓效果、抗凝抗血小板聚集藥物的使用等也可能不同于CE導(dǎo)致的AIS-LVO，但目前相關(guān)臨床研究較少，更無大型隨機對照試驗研究，因此需要提高重視并進一步開展深入研究。