低劑量替格瑞洛治療非左主干急性心肌梗死患者的有效性及安全性研究

林少沂 杜為平 胡豪暢 成績 朱云云 皇甫寧 周宏林

P2Y12受體抑制劑和阿司匹林作為兩種最常用的抗血小板藥物，是目前急性心肌梗死和（或）經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后預防血栓事件的主要手段。替格瑞洛是新一代P2Y12受體拮抗劑，與血小板可逆結合而對其發揮抑制作用。PLATO研究表明，與氯吡格雷比較，替格瑞洛能明顯降低患者嚴重主要心血管不良事件發生率，且并不增加主要出血事件發生風險[1]。因此，2018年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科學會發布的《心肌血運重建指南》將替格瑞洛列為急性心肌梗死患者治療的首選藥物[2]。另一方面，血小板的反應性存在明顯種族差異，其中東亞人群較高加索人群顯示出較低的血栓形成風險，而在采取相同的抗栓治療策略下，東亞人群發生出血的風險高于歐美人群[3-4]。筆者推測歐美指南對于東亞人群而言，或許療效過強，在減少缺血風險的同時也會增加出血風險，進而影響患者預后。因此，適合東亞人群的替格瑞洛維持劑量仍需進一步評估明確。本研究對113例非左主干急性心肌梗死患者進行低劑量替格瑞洛治療，并與標準劑量治療患者進行比較，以探討低劑量替格瑞洛治療非左主干急性心肌梗死患者的有效性及安全性，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象選取2019年1月至2020年1月就診于寧波市第一醫院心臟中心的226例非左主干急性心肌梗死患者為研究對象，采用隨機數字表法分為兩組，分別給予不同的替格瑞洛維持劑量，即低劑量組、標準劑量組，每組113例。兩組患者性別、年齡、體重指數、合并基礎疾病、PCI比例等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。納入標準：（1）年齡18～80歲；（2）經冠狀動脈造影檢查明確為急性心肌梗死，包括ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死；（3）入組前1周未使用過除阿司匹林外的抗血栓藥物。排除標準：（1）存在左主干病變；（2）合并惡性腫瘤；（3）預期壽命1年；（4）肝、腎功能不全；（5）血紅蛋白＜70 g/L；（6）血小板計數≤100×109/L；（7）存在抗血小板藥物禁忌證；（8）合并慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭。本研究經醫院醫學倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法兩組患者均予以替格瑞洛片（規格：90 mg/片，國藥準字：J20171077，英國阿斯利康制藥有限公司）180 mg負荷劑量后，分別給予不同的維持劑量。（1）低劑量組：予替格瑞洛60 mg/次，2次/d，持續12個月。（2）標準劑量組：予替格瑞洛90 mg/次，2次/d，持續12個月。所有患者按照臨床需要給予其余Ⅰ類推薦藥物，如阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等。

1.2.2 觀察指標觀察并比較兩組患者治療1周后血小板功能以及1年內有效性終點事件、安全性終點事件等指標。（1）使用美國Accumetrics公司的VerifyNow-P2Y12系統檢測患者血小板功能，結果以P2Y12反應單位（P2Y12 reaction unit，PRU）表示。（2）有效性終點事件：包括心血管死亡、再發心肌梗死、缺血性卒中。（2）安全性終點事件：包括大出血、小出血。大出血事件是指需要停藥或調整藥物劑量的出血，包括顱內出血、消化道出血、咯血等；小出血事件是指無需干預或調整藥物劑量的出血事件，如牙齦出血、皮膚瘀斑等。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。利用Cox比例風險回歸模型計算HR值，估計死亡風險。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩者患者治療1周后PRU比較低劑量組PRU為（85.23±21.15）U，明顯高于標準劑量組的（54.96±15.22）U，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者1年內有效性及安全性終點事件發生率比較兩組患者有效性終點事件合計發生率、心血管死亡發生率、再發心肌梗死發生率、缺血性卒中發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。低劑量組患者安全性終點事件合計發生率、小出血發生率均明顯低于標準劑量組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），HR值及95%CI分別為0.564（0.351～0.905）、0.464（0.254～0.849）；兩組患者大出血事件發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

3 討論

血小板黏附、活化和聚集在急性心肌梗死的病理、生理過程中起重要作用。盡管新型抗血小板藥物不斷涌現，但仍存在抗血栓不足或發生出血風險等問題。2018年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科學會發布的指南將替格瑞洛列為急性心肌梗死的Ⅰ類推薦，但血小板的反應性存在種族差異。另一方面，新一代的藥物洗脫支架所需的抗血小板強度更低[5-6]。因此，對于東亞人群，低劑量替格瑞洛或許可用于急性心肌梗死或PCI后患者。

PEGASUS TIMI 54研究發現，替格瑞洛60 mg與90 mg的抗血小板作用強度幾乎相同[7]。基于此，美國食品藥品監督管理局批準替格瑞洛60 mg應用于1年以后的急性心肌梗死患者，隨后在歐洲指南及中國指南中被作為Ⅱb類推薦[8-9]。然而，目前尚無指南推薦60 mg替格瑞洛應用于急性心肌梗死或支架植入1年以內患者的抗血小板治療。本研究對低劑量替格瑞洛治療非左主干急性心肌梗死患者的有效性及安全性作一探討，結果顯示低劑量替格瑞洛治療1周后患者PRU較標準劑量組明顯升高，提示60 mg替格瑞洛的抗血小板效能較90 mg減弱。另外，本研究發現低劑量組患者安全性終點事件合計發生率、小出血發生率均明顯低于標準劑量組，差異均有統計學意義，HR值及95%CI分別為0.564（0.351～0.905）、0.464（0.254～0.849），提示1年內小出血風險顯著減少；兩組患者大出血事件及有效性終點事件比較，差異均無統計學意義，提示兩組患者1年內主要心血管不良事件無明顯差異。可見，低劑量替格瑞洛治療非左主干心肌梗死患者能取得標準劑量抗血栓的相同療效，且小出血事件更少，安全性值得肯定。

綜上所述，低劑量替格瑞洛治療非左主干急性心肌梗死患者有效，且能降低小出血事件發生率。但本研究也存在一定的局限性，如本研究為單中心研究、在隨訪過程中未動態監測PRU等。