不同維持劑量枸櫞酸咖啡因對極早產兒呼吸暫停治療效果和早期腦電活動的影響

楊美君

福建省立醫院新生兒重癥醫學科，福建福州 350000

隨著新生兒重癥醫學的發展，極早產兒（出生胎齡28～31+6周的新生兒）存活率逐年提高，原發性呼吸暫停（apnea of premature，AOP）的發病率也隨之增加[1]。目前治療AOP 的主要藥物為枸櫞酸咖啡因，常規使用方法為首次負荷量20 mg/kg，24 h 后給予維持量5 mg/（kg·d），但臨床上觀察到此維持劑量不能完全緩解極早產兒AOP，部分患兒癥狀反復發作，增加了缺氧導致神經系統損傷的風險，故越來越多的學者開始研究能夠更好地緩解AOP 的有效劑量[2]。振幅整合腦電圖（amplitude integrated electroencephalogram，aEEG）是一種腦電生理檢測技術，可捕捉神經損傷發生結構性改變前發生的電信號改變，并且可根據其圖形變化間接評估早產兒腦發育情況[3]。本研究旨在探討不同維持劑量的枸櫞酸咖啡因對極早產兒AOP 的治療效果及早期腦電活動的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月福建省立醫院收治的56 例AOP 患兒作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為觀察組與對照組，每組各28 例。兩組患兒的性別、胎齡、分娩方式、出生體重、使用肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，所有入組患兒家屬均提前告知研究的目的、方法，同意后簽署知情同意書。納入標準：①出生胎齡為28～31+6周；②符合AOP診斷標準[4]（呼吸停止時間>20 s，伴有心率＜100 次/min，或出現青紫、血氧飽和度降低）；③治療前6 h 內發作次數＞2 次或每天發作＞3 次。排除標準：①繼發性呼吸暫停者；②出生時窒息者；③合并嚴重先天畸形者；④合并嚴重感染者；⑤合并染色體異常或遺傳代謝性疾病者；⑥治療期間自動出院或死亡者。

表1 兩組患兒一般資料的比較（±s）

表1 兩組患兒一般資料的比較（±s）

組別 男性[n（%）] 胎齡（周） 剖宮產[n（%）] 出生體重（g） 使用PS[n（%）]觀察組（n=28）對照組（n=28）χ2/t 值P 值14（50.00）15（53.57）0.072 0.789 30.37±1.13 30.37±1.11 0.085 0.933 15（53.57）13（46.42）0.286 0.593 1277.96±268.11 1277.43±248.79 0.008 0.994 23（82.14）21（87.50）0.424 0.515

1.2 方法

兩組患兒均給予常規處理聯合枸櫞酸咖啡因治療，具體方法為：①患兒以俯臥位為主，密切監測生命體征，維持體溫、電解質、血糖穩定，及時清理口咽部及鼻腔的分泌物，呼吸暫停發生時先給予彈足底或摩擦背部等物理刺激，無效時給予吸氧或正壓通氣，反復呼吸暫停或血氣分析提示呼吸衰竭時給予機械通氣。②出生48 h 內給予枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司；生產批號：21362）治療：首次負荷量均為20 mg/kg，20 min 內靜脈滴注，24 h 后給予維持量，觀察組患兒維持量為10 mg/（kg·d），靜滴或口服；對照組患兒為5 mg/（kg·d），靜滴或口服；兩組患兒均在AOP 癥狀消失7 d 后停藥。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患兒的治療效果、不良反應及并發癥發生情況、aEEG 成熟度評分。①治療效果：比較兩組患兒治療前、治療24、48 h 后AOP 發作次數以及機械通氣時間、吸氧時間、咖啡因治療時間。②不良反應：包括心動過速、煩躁不安、喂養不耐受、高血糖。③并發癥：包括早產兒視網膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）。④aEEG 成熟度評分：兩組患兒均在校正胎齡34、36、40 周時行aEEG 監測，記錄aEEG 圖形的下界振幅、帶寬、連續性、睡眠覺醒周期，根據早產兒aEEG 成熟度評分系統進行評分[5]，每項分數為0～5分，最高14 分，分數越高說明腦電活動越成熟。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療效果的比較

治療24、48 h 后，兩組患兒的AOP 發作次數均少于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前、治療24 h 后，兩組患兒的AOP 發作次數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療48 h 后，觀察組患兒的AOP 發作次數少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患兒的機械通氣時間、吸氧時間、咖啡因治療時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患兒治療效果的比較（±s）

表2 兩組患兒治療效果的比較（±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

AOP 發作次數（次）治療前 治療24 h 治療48 h 組別 機械通氣時間（d） 吸氧時間（d） 咖啡因治療時間（d）觀察組（n=28）對照組（n=28）t 值P 值7.82±1.47 7.71±1.76 0.247 0.806 4.79±1.48a 4.82±1.25a 0.098 0.922 2.61±0.83a 3.11±0.88a 2.191 0.033 7.54±6.02 10.71±5.31 2.096 0.041 16.93±15.77 25.75±16.89 2.020 0.048 23.11±15.60 32.21±17.02 2.087 0.042

2.2 兩組患兒不良反應發生率的比較

兩組患兒均未發生高血糖；兩組患兒的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患兒不良反應發生率的比較[n（%）]

2.3 兩組患兒并發癥發生率的比較

兩組患兒均未發生NEC；兩組患兒的并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患兒并發癥發生率的比較[n（%）]

2.4 兩組患兒aEEG 成熟度評分的比較

觀察組患兒校正胎齡34、36、40 周的aEEG 成熟度評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患兒aEEG 成熟度評分的比較（分，±s）

表5 兩組患兒aEEG 成熟度評分的比較（分，±s）

組別 校正胎齡34 周 校正胎齡36 周 校正胎齡40 周觀察組（n=28）對照組（n=28）t 值P 值10.25±0.89 9.53±0.79 3.177 0.002 12.14±0.76 11.54±0.92 2.694 0.009 12.14±0.76 11.54±0.92 2.694 0.009

3 討論

極早產兒呼吸中樞和呼吸器官發育不成熟，容易發生AOP，胎齡越小，發生率越高，有報道胎齡32～33 周早產兒AOP 的發生率為15%，30～31 周發生率為54%，胎齡≤29 周且出生體重＜1000 g 發生率為90%[6]。頻繁發作的AOP 可引起ROP、BPD、NEC 等并發癥，增加缺氧導致神經系統損傷的風險，對早產兒的治療和預后產生不良影響，甚至危及生命[7]。目前治療AOP 的主要藥物為甲基黃嘌呤類藥物，包括茶堿、氨茶堿和枸櫞酸咖啡因等[8]。枸櫞酸咖啡因主要通過刺激呼吸中樞、選擇性阻斷腺苷受體、增加化學感受器對CO2的敏感性、 改善呼吸肌功能來減少AOP 的發作[9]，不良反應較茶堿和氨茶堿少[10]，還可以減少低氧血癥的發生[11]、縮短機械通氣時間[12]、降低BPD 發生率[13]，因此該藥物自2013年在我國上市后就得到廣泛應用。常規使用方法為首次負荷量20 mg/kg，24 h后給予維持量，5 mg/（kg·d），但臨床上觀察到該治療方案下仍有部分早產兒出現反復發作的AOP，所以越來越多的學者開始研究提高咖啡因維持劑量是否有更好的治療效果。有學者認為枸櫞酸咖啡因用于治療早產兒AOP 的安全維持劑量為5～20 mg/（kg·d），血藥濃度＜50 mg/L 時較少出現心動過速、 喂養不耐受等不良反應，無需常規進行血藥濃度監測[14]。但Frymoyer 等[15]認為當枸櫞酸咖啡因維持劑量為15 mg/（kg·d）時，大腦動脈血流下降20%左右，可能會延緩神經系統的發育，故本研究選取實驗組維持劑量為10 mg/（kg·d），結果發現該劑量較5 mg/（kg·d）能夠更好地改善呼吸暫停癥狀、減少機械通氣及給氧時間、縮短治療療程，而不良反應和并發癥的發生率并未增加。

枸櫞酸咖啡因在治療AOP 的同時還對早產兒神經系統的發育具有保護作用，可改善遠期神經系統預后[16-18]。動物實驗表明，長期大劑量咖啡因暴露可增加前額皮質錐體神經元樹突長度、促進髓鞘發育、保護腦白質完整性，提高認知功能[19]。本研究比較兩組患兒校正胎齡34、36、40 周的aEEG 成熟度評分。aEEG是一種從常規腦電圖中提取時間壓縮的幅度信息以反映大腦背景活動整體水平的無創腦功能監護方法，與常規腦電圖之間能保持良好的一致性。Burdjalov 等[20]發現早產兒aEEG 圖形隨著胎齡的增加呈現規律性的變化，其帶寬逐漸變窄、活動睡眠下界電壓逐漸增高、睡眠覺醒周期逐漸成熟，將這一規律進行量化、評分，可用于進行早產兒神經系統發育情況評估。施億赟等[5]在我國進行了多中心研究，證實這一評分系統同樣適用于我國早產兒。對患兒進行aEEG 監測并進行成熟度評分，可直觀反映使用藥物后腦電背景活動的成熟情況，間接反映咖啡因對早產兒神經系統發育的影響。本研究結果顯示，觀察組患兒在校正胎齡34、36、40 周的aEEG 成熟度評分均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示該維持劑量的枸櫞酸咖啡因能夠更好地促進早產兒腦電活動發育成熟。

綜上所述，相較于5 mg/（kg·d），枸櫞酸咖啡因維持劑量為10 mg/（kg·d）能夠更好地緩解極早產兒AOP 癥狀、促進早產兒腦電活動的成熟，而不良反應和并發癥的發生率無明顯增加。本研究納入樣本量較少，且未比較其它治療劑量，10 mg/（kg·d）是否為最優維持劑量仍需后續大樣本多中心研究證實。