18 kDa轉位蛋白聯合四氫孕酮血漿含量改變對產后抑郁癥的預測價值

王凱璇 吳鴻雁 姚歡杰 王晶 尚麗新 郭文治

產后這一時期被認為是女性發生抑郁風險最高的時期[1,2]。產后抑郁癥(postpartum depression,PPD)是一種最常見的分娩并發癥，產婦常表現為沮喪、焦慮、恐懼、悲觀等不良情緒，甚至可能導致自殺、殺嬰等不良后果。研究證實，PPD對患有這種疾病的母親及孩子都有負面影響,該疾病導致的環境也不利于母親的個人發展或孩子的最佳發育[3]。PPD的患病率在不同地區、不同經濟背景的患者中存在較大差異，總體患病率在8%～26%[4]。該疾病的病因復雜，涉及神經內分泌、遺傳、心理以及社會支持等因素，但研究普遍認為，PPD的病理生理學可能與女性分娩后生殖激素的快速變化及代謝改變有關[5]。轉位蛋白18 kDa(translocator protein,TSPO)是一種主要表達于類固醇合成組織線粒體膜外膜的蛋白，含有5個跨膜域。TSPO廣泛分布于中樞神經系統和外周組織，參與介導多種線粒體功能，包括類固醇激素合成、免疫調節、線粒體呼吸、細胞增殖與凋亡等[6]。TSPO通過促進膽固醇轉運，對孕烯醇酮及其下游一些神經類固醇，包括四氫孕酮(allopregnanolone,AP)、睪酮、雄激素等的合成起著重要作用[7]。神經類固醇與焦慮、抑郁、認知功能障礙等神經精神疾病的發生密切相關[8]。有研究認為，PPD女性圍產期神經類固醇和GABA譜的改變表明，它們之間的相互作用可能在圍產期抑郁和焦慮的病理生理學中起重要作用[9]。本研究探討了PPD患者外周血中TSPO及AP含量變化與PPD的關系，并評價二者在產婦發生PPD的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年11月至2021年1月在解放軍總醫院第七醫學中心產科住院分娩的100例單胎妊娠產婦。產后1周根據愛丁堡產后抑郁量表(EPDS)評分是否≥10分，分為抑郁組(n=14)和非抑郁組(n=86)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：愛丁堡產后抑郁量表(EPDS)評分≥10分。

1.2.2 排除標準：①既往明確的精神疾病史,認知功能障礙；②器質性疾病所致的抑郁狀態；③懷孕期間出現嚴重的心、肝、腎等軀體障礙性疾病；④雙胎或多胎妊娠；⑤產前健康問卷抑郁量表(PHQ-9)評定≥15分；⑥不能正確理解調查表內容,無法配合完成研究。

1.3 檢測方法 在分娩前后3 d內抽取產婦空腹肘靜脈血4 ml。將所有血樣放入EDTA采血管中,充分混勻后,離心(3 000 r/min×30 min)提取上層清液于無菌試管中，-20℃冰箱中保存待測。全部標本采集完畢后，采用ELISA法測定血漿TSPO和AP的含量。

1.4 觀察指標 記錄產婦年齡、BMI、妊娠周數、自然及人工流產史、手術史、是否輔助懷孕、妊娠并發癥、分娩方式、新生兒性別、出生體重、出生后1、5 min的Apgar評分及是否轉入新生兒重癥監護病房等資料。在分娩后1周內，根據EPDS評分≥10分，計算產后一周內產后抑郁的發生率，并測定產婦分娩前后TSPO及AP血漿含量。

2 結果

2.1 2組產婦一般資料比較 產后1周內出現產后抑郁共14例,其發病率為14.0%。2組產婦年齡、BMI、孕周、自然及人工流產史、手術史、是否輔助懷孕、妊娠并發癥、分娩方式及新生兒性別、體重、出生后1 min和5 min時的 Apgar評分、是否轉入新生兒重癥監護病房等比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組產婦一般資料比較

2.2 2組產婦分娩前后TSPO、AP血漿含量比較 分娩前，2組產婦TSPO、AP血漿含量比較差異無統計學意義(P>0.05)；分娩后，抑郁組的血漿TSPO、AP含量低于非抑郁組(P<0.05)。見表2。

表2 2組產婦分娩前后TSPO、AP血漿含量比較

2.3 TSPO、AP血漿含量對PPD的預測價值 二元Logistic回歸分析顯示，分娩后血漿TSPO含量(OR=0.807，95%CI 0.652～1.000，P=0.049)，分娩后血漿AP含量(OR=0.866，95%CI 0.761～0.985,P=0.029)是產后女性發生PPD的危險因素(P<0.05)。ROC分析結果顯示，分娩后TSPO及AP血漿含量分別為為18.66 ng/ml和36.72 ng/ml時，敏感性分別為34.9%、37.9%，特異性分別為34.9%、37.9%，AUC曲線下面積分別0.656、0.711，二者AUC曲線下面積差異無統計學意義(P>0.05)。見表3，圖1、2。

表3 分娩后TSPO、AP血漿含量對PPD的預測價值

圖1 分娩后TSPO血漿含量與PPD的ROC曲線

圖2 分娩后AP血漿含量與PPD的ROC曲線

3 討論

PPD是指產婦在產褥期出現的由各種原因引起的、持久的情緒低落和精神行為改變為主要表現的綜合征。臨床表現包括情緒低落、失眠、過度內疚、體重顯著減輕和注意力不集中等，這些癥狀多在產后6周表現典型。臨床醫生及研究者普遍認為PPD是在產后第1年開始或持續的抑郁癥[10]。研究顯示，中國女性自報PPD癥狀的患病率在6.5%～29.5%[11]。多數患者不治而愈，但也有少數患者癥狀加劇，進而發展為嚴重的精神疾病。這不但對產婦的健康不利，而且研究認為患有PPD的母親對其<3歲的子女會產生一定的負面影響[3]。目前關于PPD的發病機制尚不明確，與激素、遺傳、產科和心理社會等多種復雜因素相互作用有關。本研究共納入100例產婦，產后1周內出現產后抑郁14例，產后抑郁的發生率為14.0%，與同類型的研究報道[12]一致。上述結果提示，產婦年齡、孕周、自然及人工流產史、手術史、是否輔助懷孕、妊娠并發癥、分娩方式及新生兒性別、體重、出生后 Apgar評分、是否轉入新生兒重癥監護病房并不會影響產后抑郁的發生。

在中樞神經系統中，TSPO通常表達于小膠質細胞和星形膠質細胞線粒體外膜。研究發現，TSPO作為神經炎癥及損傷的標志物，其表達改變與焦慮、抑郁等精神類疾病密切相關[6,13]。TSPO介導膽固醇從線粒體外膜到線粒體內膜的轉運，是類固醇激素和神經類固醇合成的限速步驟[14]，再經過一系列酶促反應合成神經類固醇激素。神經甾體類固醇是精神和行為的內源性調控劑，而其生物合成的下調被認為可能是阻礙焦慮和抑郁發展的一個重要因素[6]。這類激素可以通過與GABA受體結合而發揮抗焦慮-抑郁樣行為的作用[15]。大量研究發現，TSPO配體(如XBD173、依替福辛和YL-IPA08)可以通過促進神經類固醇合成來增強GABA能神經傳導功能，提高孕烯醇酮和AP的水平，發揮其抗焦慮作用，且不引起鎮靜耐受和成癮戒斷癥狀[16,17]。神經類固醇還是下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的負性調節因子[18]。在應激環境下，神經類固醇通過濃度的變化,影響HPA軸介導應激后的生理適應，以維持體內平衡[19]。

TSPO的抗焦慮作用與γ-氨基丁酸(GABA)系統及其調節HPA軸功能有關。因此推測TSPO可以通過影響神經類固醇的合成，發揮其抗抑郁作用，改善產婦的產后抑郁癥狀[20]。動物實驗中，TSPO相關配體可通過加速合成下游神經甾體物質改善精神神經疾病動物的認知行為[17]。在另一研究中，研究者們通過使小鼠海馬齒狀回TSPO過表達發揮其抗焦慮抗抑郁活性[21]。臨床研究顯示，在雙相情感障礙、伴有成人分離焦慮癥狀的抑郁癥等患者中TSPO密度顯著降低[13,22]。本研究結果顯示，2組產婦分娩前TSPO血漿含量比較差異無統計學意義(P>0.05)；抑郁組的分娩后TSPO血漿含量低于非抑郁組，差異有統計學意義(P<0.05)；二元Logistic回歸分析顯示，分娩后TSPO血漿含量是產婦發生PPD的危險因素。

四氫孕酮是中樞神經系統中一種膽固醇源性神經甾體，在TSPO的介導下生成。圍產期女性激素水平的變化顯著，例如雌激素和孕激素在妊娠過程中，隨著孕周增長而增加，并在產后急劇下降。而生殖激素和神經類固醇水平的改變與產后抑郁癥狀密切相關[23]。臨床研究發現，在外周血液或腦脊液中，AP水平的降低與重度抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥的沖動性攻擊有關[24]。外源性給予AP或能夠升高AP的抗抑郁藥物可以顯著地改善焦慮抑郁等癥狀[25]。在動物研究中，研究者檢測到PPD大鼠海馬以及前額葉皮層中TSPO蛋白表達顯著下調，同時其下游物質海馬內AP、雌二醇激素水平均明顯下降[16]；同時，TSPO過表達可導致小鼠海馬內AP含量顯著增加，且TSPO介導的下游的AP水平升高可能是其重要機制[21]。在本研究結果中，2組產婦在分娩前AP血漿含量比較差異無統計學意義(P>0.05)；在分娩后，抑郁組的AP血漿含量低于非抑郁組，差異有統計學意義(P<0.05)。通過二元Logistic回歸分析發現，分娩后AP血漿含量變化可以作為產婦發生產后抑郁情緒的監測指標。

本研究的不足之處：樣本含量較小，且缺少對產婦的心理健康狀況的長期隨訪，研究中非抑郁人群中存在假陰性率，因此研究結果有一定的誤差及偏倚。產婦TSPO及AP含量變化可以發生在產后較長時間內，在產婦分娩后不同時間點(如產后28、42 d等)監測TSPO、AP的含量變化，可能會減少研究結果存在的偏倚及誤差，對預測PPD的發生更有意義。

綜上所述，產婦TSPO及AP血漿含量與PPD的發生有關，分娩后TSPO及AP血漿含量對產后1周內抑郁情緒有預測及診斷的指導意義。通過本次研究，在今后的臨床工作中可通過檢測TSPO及AP含量來輔助評估產婦產后的心理狀態，并對產后早期情緒障礙的高危人群盡早干預，以降低PPD的發生率。