UPLC-Q-TOF/MS結(jié)合鏡像對比分析竹節(jié)參炮制前后成分變化

張也，伍紅年，雷雅婷，劉隆基，王元清，劉樂平，嚴(yán)建業(yè)

〔摘要〕 目的 基于超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF/MS）結(jié)合鏡像技術(shù)對比分析竹節(jié)參炮制前后成分的變化。方法 采用ACQUITY UPLC BEH C18 （2.1 mm×100 mm，1.7 μm）色譜柱;流動(dòng)相為0.1%甲酸（A）-乙腈（B），梯度洗脫;質(zhì)譜采用電噴霧（ESI）離子源，在負(fù)離子模式下采集數(shù)據(jù)。結(jié)果 通過對照品指認(rèn)、軟件預(yù)測分析，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，從竹節(jié)參炮制品中鑒定并推測出29個(gè)皂苷類化合物，與生品相比新增5種成分。結(jié)論 利用UPLC-Q-TOF/MS系統(tǒng)闡明竹節(jié)參生品與炮制品中化學(xué)成分，并初步歸納其質(zhì)譜裂解特點(diǎn)，結(jié)合鏡像對比分析，闡明不同炮制方法對竹節(jié)參皂苷類成分的影響，經(jīng)加熱炮制后竹節(jié)參中的成分?jǐn)?shù)量與響應(yīng)面積均發(fā)生變化，為竹節(jié)參的質(zhì)量控制和炮制應(yīng)用研究提供了參考依據(jù)。

〔關(guān)鍵詞〕 竹節(jié)參;皂苷類;炮制;超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜

〔中圖分類號(hào)〕R284.1? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.11.008

Comparative Analysis of Composition Changes of Panacis Japonici Rhizoma Before and After Processing by UPLC-Q-TOF/MS Combined with Mirror Image

ZHANG Ye1， WU Hongnian1，2， LEI Yating1，3， LIU Longji1， WANG Yuanqing4， LIU Leping1， YAN Jianye1，3*

（1. Institute of Innovation and Applied Research in Chinese Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The People's Hospital of Liuyang， Liuyang， Hunan 410399， China; 3. School of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 4. The College of Life Science and Technology， Central South University of Forestry and Technology， Changsha， Hunan 410004， China）

〔Abstract〕 Objective To compare and analyze the changes of components of Panacis Japonici Rhizoma before and after processing based on ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry （UPLC-Q-TOF/MS） and mirror image technique. Methods The ACQUITY UPLC BEH C18 （2.1 mm×100 mm， 1.7 μm） column was performed; the mobile phase consisted with 0.1% formic acid （A） and acetonitrile （B） for gradient elution; electrospray ion （ESI） source was applied for the analysis under the negative ion mode. Results 29 saponins were identified and inferred from Panacis Japonici Rhizoma processed products by reference substance identification， software prediction analysis and literature reports， and 5 new components were added compared with raw product. Conclusion The chemical constituents of Panacis Japonici Rhizoma raw product and processed products were elucidated by UPLC-Q-TOF/MS system， and the characteristics of mass spectrometry fragmentation were preliminarily summarized. The effects of different processing methods on the saponins of Panacis Japonici Rhizoma were clarified by mirror contrast technique. The number and response area of components in Panacis Japonici Rhizoma changed after heating processing， which provided a reference basis for the quality control and processing of Panacis Japonici Rhizoma.

〔Keywords〕 Panacis Japonici Rhizoma; saponins; processing; ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry

竹節(jié)參又名白三七、竹節(jié)三七、竹節(jié)人參等，為五加科植物竹節(jié)參Panax japonicus C. A. Mey.的干燥根莖[1]，收載于1977年及以后各版《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》），具有人參和三七的活血化瘀、滋補(bǔ)強(qiáng)壯之功效。現(xiàn)代研究表明，竹節(jié)參中主要含有皂苷類、糖類、氨基酸、揮發(fā)油、無機(jī)元素等成分[2]。皂苷類成分為竹節(jié)參中最主要的成分，竹節(jié)參總皂苷對免疫性炎癥及一般炎癥均具有較好療效[3]。

竹節(jié)參是我國西南民族地區(qū)民間常用中草藥，目前，國內(nèi)外對竹節(jié)參的研究主要集中于化學(xué)成分與藥理作用，對竹節(jié)參的炮制應(yīng)用研究少見報(bào)道。2020年版《中國藥典》一部竹節(jié)參飲片項(xiàng)下對炮制只有簡單的描述“用時(shí)搗碎”，各省市的炮制規(guī)范中，對竹節(jié)參的炮制只有“取原藥材，除去雜質(zhì)”“洗凈，潤透，切厚片，干燥”等簡略描述。竹節(jié)參與人參、三七為同科同屬植物，在應(yīng)用上又有類似人參的益氣補(bǔ)虛與三七的舒筋活血功效[4]，其中人參、三七均有相應(yīng)的炮制研究，人參有生曬參、紅參、大力參、糖參、酒制參、醋制參、黃泥煨參等炮制品，三七有蒸制、砂炒、酒制、烘焙等炮制方法。中藥經(jīng)過加工炮制后，藥性和臨床療效都發(fā)生顯著的變化，說明中藥在炮制過程中，其物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生了變化[5]。中醫(yī)藥理論認(rèn)為，酒制能通行血脈，藥物酒制后能增強(qiáng)藥物活血、通絡(luò)、止痛之功效，從而增強(qiáng)祛風(fēng)濕止痛的作用;醋制時(shí)能引藥入肝經(jīng)，入血分，增強(qiáng)散瘀止痛之功效[6-7]。根據(jù)酒制和醋制的功效與機(jī)理以及目前人參、三七的炮制應(yīng)用，提示竹節(jié)參經(jīng)炮制后有望能增強(qiáng)其臨床療效。

為了明確竹節(jié)參炮制前后活性成分變化規(guī)律并評價(jià)其質(zhì)量，對化學(xué)成分進(jìn)行研究十分必要。近年來超高效液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF/MS）分析技術(shù)，集UPLC快速有效的色譜分離能力和高分辨質(zhì)譜靈敏度高、定性能力強(qiáng)于一體，已成為中藥活性成分的快速分離和鑒定的有力手段之一[8]。本研究以民間藥物“草藥之王”竹節(jié)參為研究對象，采用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)結(jié)合鏡像對比分析其炮制前后化學(xué)成分變化規(guī)律，為竹節(jié)參的質(zhì)量評價(jià)研究與臨床合理應(yīng)用提供理論依據(jù)，為其他的民族類藥材開發(fā)利用提供有益借鑒。

1 儀器與材料

1.1? 主要儀器

Waters Acquity UPLC超高效液相色譜儀（美國Waters公司）、Xevo G2-XS Q-TOF/MS四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜儀（美國Waters公司）;YX-18LDJ型手提式壓力蒸汽滅菌鍋（江陰濱江醫(yī)療設(shè)備有限公司）;LE204E/02型電子天平（梅特勒-托利多有限公司）;Option R7 utra AN超純水系統(tǒng)（英國ELGA

LabWaters公司）。

1.2? 主要試劑與試藥

竹節(jié)參藥材購自湖北恩施，11批竹節(jié)參生品與炮制品藥材信息見表1，經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)龔力民副教授鑒定為五加科植物竹節(jié)參Panax japonicas C. A. Mey. 的干燥根莖;對照品人參皂苷Rg1（批號(hào)wkq15121303）、Re（批號(hào)wkq16081605）、Rb1（批號(hào)wkq16060402）均購于四川省維克奇生物科技有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)均≥98%;竹節(jié)參皂苷V（批號(hào)HG027158198）、IV（批號(hào)HA305950198）、IVa（批號(hào)HC027157198）均購于寶雞市辰光生物科技有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)均≥98%;乙腈、甲醇（質(zhì)譜純，德國默克股份有限公司），甲酸（質(zhì)譜純，德國CNW公司），實(shí)驗(yàn)用水均為超純水。

2 方法

2.1? 藥材的炮制

2.1.1? 生品? 取竹節(jié)參藥材，放入合適的容器中，噴淋適量水，悶潤至透，切成5～10 mm段，干燥，篩取灰屑，即得。

2.1.2? 蒸法? 取竹節(jié)參飲片20 g，放入合適的容器中，加入適量水，悶潤2 h后放入蒸鍋內(nèi)，設(shè)置壓力0.1 MPa（121 ℃），分別蒸3 h，取出，70 ℃干燥[9]。

2.1.3? 醋蒸法? 取竹節(jié)參飲片20 g，放入瓷盆中，加20%米醋，悶潤2 h后，0.1 MPa（121 ℃）蒸制3 h，70 ℃烘，取出，放涼后即得[10]。

2.1.4? 酒蒸法? 取竹節(jié)參飲片20 g，放入合適的容器中，加20%黃酒（濃度為10%），悶潤2 h后，放入蒸鍋內(nèi)，設(shè)置壓力0.1 MPa（121 ℃），蒸制3 h，取出，70 ℃干燥[11]。

2.1.5? 烘法? 取竹節(jié)參飲片20 g，放入合適的容器中，加入超純水，悶潤2 h后130 ℃烘制3 h，取出，放涼后即得[12]。

2.1.6? 醋烘法? 取竹節(jié)參飲片20 g，放入瓷盆中，加20%米醋，悶潤2 h后130 ℃烘制3 h，取出，放涼后即得[13]。

2.1.7? 酒烘法? 取竹節(jié)參飲片20 g，放入合適的容器中，加20%黃酒（濃度為10%），悶潤2 h后，130 ℃烘制3 h，取出，70 ℃干燥[12]。

2.1.8? 炒法? 取竹節(jié)參飲片20 g，放入合適的容器中，加入超純水，悶潤2 h后，文火炒制6 min，盛出，放涼后即得[14]。

2.1.9? 醋炒法? 取竹節(jié)參飲片20 g，放入瓷盆中，加20%米醋，悶潤2 h后，文火炒制6 min，盛出，放涼后即得[15]。

2.1.10? 酒炒法? 取竹節(jié)參20 g，放入合適的容器中，加20%黃酒（濃度為10%），悶潤2 h，文火炒制6 min，盛出，放涼后即得[12]。

2.1.11? 醋煮法? 取竹節(jié)參飲片20 g，放入瓷盆中，加20%米醋，悶潤2 h后，放入鍋中，再加入米醋，文火加熱至液體輔料收干，盛出后于120 ℃烘箱中烘干，取出，放涼后即得[16]。

2.2? 對照品溶液的制備

稱取人參皂苷（Rg1、Re、Rb1）、竹節(jié)參皂苷（V、IV、IVa）適量，置5 mL容量瓶中，加入甲醇溶解，定容，搖勻，得到含人參皂苷Rg1（100 μg/mL）、Re（68.60 μg/mL）、Rb1（102 μg/mL）、竹節(jié)參皂苷V（1 500 μg/mL）、IV（700 μg/mL）、IVa（800 μg/mL）的混合對照品溶液。

2.3? 供試品溶液的制備

取竹節(jié)參生品與炮制品粉末（過40目篩）約1.0 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，加70%甲醇50 mL，稱定重量，加熱回流提取1 h，放冷，再稱定重量，用70%甲醇補(bǔ)足減失重量，搖勻，用0.45 μm的微孔濾膜過濾，即得。

2.4? 分析條件

2.4.1? 色譜條件? ACQUITY UPLC BEH C18色譜柱（2.1 mm×100 mm，1.7 μm）;流動(dòng)相0.1%甲酸（A）-乙腈（B），梯度洗脫，0～2 min，92% A;2～3 min，92%～87% A;3～5 min，87%～79.5% A;5～11 min，79.5%～74% A;11～13 min，74%～73% A;13～15 min，73%～69% A;15～34 min，69%～58% A;34～40 min，58%～25% A;40～45 min，25%～8% A;45～47 min，8% A;47～52 min，8%～92% A;體積流量0.3 mL/min;柱溫35 ℃;進(jìn)樣量1 μL。

2.4.2? 質(zhì)譜條件? ESI負(fù)離子模式，錐孔電壓30 V，毛細(xì)管電壓1 KV，離子源溫度100 ℃，脫溶劑氣溫度400 ℃，脫溶劑氣體流速50 L/h，采集方式為MSE，采集時(shí)間52 min，質(zhì)量掃描范圍m/z 100～1 500，碰撞能量40～60 V，碰撞氣體高純氬氣，亮氨酸腦啡肽進(jìn)行實(shí)時(shí)校正。

2.5? 數(shù)據(jù)處理

采用UPLC-Q-TOF/MS模式采集數(shù)據(jù)，使用UNIFITM軟件進(jìn)行竹節(jié)參提取液化學(xué)成分的自動(dòng)識(shí)別。查閱文獻(xiàn)，建立竹節(jié)參數(shù)據(jù)庫，以補(bǔ)充原有的傳統(tǒng)中藥庫，將查找到的化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)保存為摩爾格式文件，將竹節(jié)參數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入分析方法中;運(yùn)用UNIFITM軟件自動(dòng)對數(shù)據(jù)篩查、鑒定，代替?zhèn)鹘y(tǒng)的人工提峰、計(jì)算分子式以及分析碎片斷裂情況;結(jié)合碎片離子理論精確質(zhì)量數(shù)、保留時(shí)間和分子式，使用對照品比對以及查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對各主要化合物進(jìn)行人工識(shí)別和鑒定。

3 結(jié)果與分析

3.1? 竹節(jié)參生品與炮制品化學(xué)成分的UPLC-Q-TOF/MS檢測結(jié)果與UNIFITM定性分析

本研究對竹節(jié)參生品與炮制品進(jìn)行了液相色譜-質(zhì)譜分析，在負(fù)離子模式下，竹節(jié)參生品與醋烘品的基峰強(qiáng)度離子流圖（BPI）見圖1。

將采集的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行定性分析，與建立好的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對，結(jié)合參考文獻(xiàn)[17-18]與對照品，最終共鑒定和推測化合物29個(gè)皂苷類成分，其29個(gè)化合物信息，包括各化合物的保留時(shí)間，分子質(zhì)量及質(zhì)譜裂解碎片離子如表2。

3.2? 竹節(jié)參中皂苷類成分的質(zhì)譜解析

竹節(jié)參及其炮制品的主要成分為人參皂苷類化合物，人參皂苷在ESI-模式下的一級(jí)質(zhì)譜圖中，準(zhǔn)分子離子主要以[M-H]-和[M+HCOOH-H]-形式存在[17]。皂苷類成分苷元部分較為穩(wěn)定，一般較大壓力下也僅失去糖碎片，多數(shù)皂苷中呈現(xiàn)相似的單糖或寡糖碎片裂解規(guī)律。本實(shí)驗(yàn)以化合物5、10、18為例，詳細(xì)分析化合物的裂解過程。

化合物5的一級(jí)質(zhì)譜在保留時(shí)間為11.84 min時(shí)，出現(xiàn)m/z 991.546 15[M+HCOO-H]-和m/z 945.541 464[M-H]-，計(jì)算其分子式為C48H82O18，在二級(jí)質(zhì)譜圖中，碎片m/z 799.483 38[M-H-Rha]-、碎片m/z 783.488 92[M-H-Glc]-、碎片m/z 637.320 0[M-H-Rha-Glc]-，結(jié)合參考文獻(xiàn)[19]與對照品質(zhì)譜將其確定為人參皂苷Re。

化合物10的一級(jí)質(zhì)譜在保留時(shí)間為20.86 min時(shí)，出現(xiàn)m/z 1153.598 55[M+HCOO-H]-和m/z 1107.593 96[M-H]-，計(jì)算其分子式為C54H92O23，在二級(jí)質(zhì)譜圖中，碎片m/z 945.541 63[M-H-Glc]-，碎片m/z 783.489 36[M-2Glc]-，結(jié)合參考文獻(xiàn)[19]與對照品質(zhì)譜將其確定為人參皂苷Rb1。

化合物18的一級(jí)質(zhì)譜在保留時(shí)間為27.78 min時(shí)，出現(xiàn)m/z 793.436 15[M-H]-，計(jì)算其分子式為C42H66O14，在二級(jí)質(zhì)譜圖中，碎片m/z 631.384 91 [M-H-Glc]-、碎片m/z 569.384 41[M-Glc-CO2-H2O]-，結(jié)合參考文獻(xiàn)[20]與對照品質(zhì)譜將其確定為竹節(jié)參皂苷IVa。

3.3? 竹節(jié)參生品與炮制品鏡像對比

在負(fù)離子模式下，觀察生品與加熱炮制品總離子圖，生品與加熱炮制品存在較多相似的成分，主要色譜峰保留時(shí)間一致，但是峰面積發(fā)生了較大的變化，生品與加熱炮制品的總離子流圖的鏡像對比如圖2所示。

觀察圖2A可知，生品與蒸制炮制品色譜峰保留時(shí)間與響應(yīng)強(qiáng)度基本一致，但蒸制品化學(xué)成分明顯增多。

觀察圖2B可知，生品與烘制炮制品色譜峰保留時(shí)間與響應(yīng)強(qiáng)度基本一致，但烘制品化學(xué)成分明顯增多。

觀察圖2C可知，生品與炒制炮制品色譜峰保留時(shí)間與化學(xué)成分基本一致，但炒制化合物響應(yīng)強(qiáng)度較生品偏低。

觀察圖2D可知，生品與醋煮品色譜峰保留時(shí)間與化學(xué)成分基本一致，但醋煮品化合物響應(yīng)強(qiáng)度較生品偏高。

3.4? 竹節(jié)參生品與各炮制品炮制過程中化學(xué)成分的變化

從表3可以看出，竹節(jié)參在不同炮制方法與不同輔料的條件下，化學(xué)成分發(fā)生巨大的變化。圖3與表3的竹節(jié)參皂苷類成分響應(yīng)面積從整體來看，經(jīng)過不同的炮制，較多成分含量都相應(yīng)減少，其中蒸制法對成分的分解影響大于其他炮制方法。竹節(jié)參經(jīng)加熱炮制后產(chǎn)生了新的成分：葉三七皂苷F（17號(hào)峰）、人參皂苷Rg3（24號(hào)峰）、Rg6（25號(hào)峰）、F4（26號(hào)峰）、Rk1（29號(hào)峰），依據(jù)竹節(jié)參同科同屬藥材（如人參、三七等）炮制對化學(xué)成分的影響，推測這些成分是在加熱過程中發(fā)生反應(yīng)而得到的化合物。

4 討論

4.1? 分析方法的優(yōu)化

在優(yōu)化色譜條件時(shí)，分別考察了甲醇-水、乙腈-水和乙腈-0.1%甲酸水作為流動(dòng)相梯度洗脫，結(jié)果表明，乙腈-0.1%甲酸水的分離效果更好，各成分峰形更佳，待測物離子化效率更高。此外，質(zhì)譜條件中比較了正、負(fù)離子檢測模式，發(fā)現(xiàn)負(fù)離子模式質(zhì)譜響應(yīng)明顯優(yōu)于正離子模式，結(jié)合三萜皂苷類化合物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，本實(shí)驗(yàn)在負(fù)離子模式下進(jìn)行檢測。

4.2? 竹節(jié)參炮制前后成分分析

本研究采用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)，根據(jù)高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)快速識(shí)別竹節(jié)參及其炮制品中的主要化學(xué)成分，初步鑒定了竹節(jié)參中29種皂苷類成分，并結(jié)合鏡像對比分析，獲得不同炮制方法對竹節(jié)參皂苷類成分的影響。與竹節(jié)參生品相比，經(jīng)加熱炮制后竹節(jié)參中的化學(xué)成分發(fā)生了明顯變化。其中，蒸制品、烘制品化學(xué)成分?jǐn)?shù)量較生品略有增多，炒制品與醋煮品化學(xué)成分?jǐn)?shù)量較生品基本不變;各類炮制品色譜峰保留時(shí)間基本一致，但化合物響應(yīng)強(qiáng)度各有不同;通過響應(yīng)面積對比發(fā)現(xiàn)，蒸制法響應(yīng)面積最低，其中不加輔料比加輔料更加明顯。竹節(jié)參經(jīng)炮制后新增5種成分，分別為葉三七皂苷F、人參皂苷Rg3、Rg6、F4、Rk1。竹節(jié)參經(jīng)過炮制后，與同科同屬的藥材經(jīng)過炮制后相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[21]相同：人參皂苷類成分經(jīng)過水解反應(yīng)生成了新的成分，猜測這可能與竹節(jié)參生品與加熱炮制品皂苷類成分抗氧化活性有關(guān)。

綜上所述，UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)可高效、全面、系統(tǒng)地對竹節(jié)參炮制前后的化學(xué)成分進(jìn)行快速定性研究，為進(jìn)一步的研究民族藥物竹節(jié)參提供了新的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和方法，為其質(zhì)量控制水平的提升及其藥物資源的進(jìn)一步開發(fā)及利用提供了科學(xué)依據(jù)。

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（本文編輯? 蘇? 維）