基于UPLC-Q-TOF/MS法對鮮、干百合地黃湯化學成分的比較研究

朱建平，陳俁禎，高萌萌，袁志鷹，謝夢洲

〔摘要〕 目的 采用超高效液相色譜-四級桿-飛行時間串聯質譜法（UPLC-Q-TOF/MS）對鮮、干百合地黃湯的化學成分進行分析，并對差異成分的抗抑郁機制進行探討。方法 采用Waters UPLC BEH C18色譜柱（2.1 mm×100 mm，1.7 μm），流動相（0.1%甲酸水溶液-乙腈）梯度洗脫，使用QExactiveFocus質譜儀和Xcalibur軟件，基于IDA采集模式獲得MS和MS/MS數據進行數據分析。并根據成分保留時間、結合數據庫Inhouse MS/MS database及相關文獻報道進行結構鑒定。結果 從鮮、干百合地黃湯差異成分中共篩選出35個化合物，其中17個萜類化合物、3個酚類化合物、4個氨基酸類化合物、3個黃酮類化合物、2個生物堿類化合物、6個苯丙素類化合物。鮮品中環烯醚萜類與氨基酸類物質含量明顯高于干品，鮮品中生物堿與苯丙素類化合物含量低于干品。結論 UPLC-Q-TOF/MS可快速檢測鮮、干百合地黃湯的化學成分，成分多為萜類、氨基酸類和苯丙素類化合物，可為鮮藥與干藥配方質量控制、解郁藥效物質基礎研究及其復方制劑開發奠定良好的基礎。

〔關鍵詞〕 鮮百合;干品百合;百合地黃湯;超高效液相色譜-四級桿-飛行時間串聯質譜法;差異成分

〔中圖分類號〕R284.1? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.11.009

Fresh and Dried Baihe Dihuang Decoction Comparative Study of Chemical

Components Based on UPLC-Q-TOF/MS Method

ZHU Jianping1，2，3， CHEN Yuzhen1，2，3， GAO Mengmeng1， YUAN Zhiying1，2，3*， XIE Mengzhou1，2，3

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Hunan Provincial Medicine & Food Homologous Functional Food Engineering and Technology Research Center， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Key Laboratory of TCM Cardiopulmonary Disease Syndrome Differentiation and Medicine Diet Therapy， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To identify and analyze the chemical constituents of fresh and dried Baihe Dihuang Decoction by ultra performance liquid chromatography-quadrupole-time-of-flight tandem mass spectrometry （UPLC-Q-TOF/MS）， and to discuss the anti-depression mechanism of different components. Methods Waters UPLC BEH C18 column （2.1 mm×100 mm， 1.7 μm）， mobile phase （0.1% formic acid aqueous solution-acetonitrile） was used for gradient elution， QExactiveFocus mass spectrometer and Xcalibur software was used to obtain MS and MS/MS data for data analysis based on IDA acquisition mode. And according to the retention time， combined with the Inhouse MS/MS database and related literature reports for structural identification. Results A total of 35 compounds were screened from the different components of fresh and dry Baihe Dihuang Decoction， including 17 terpenoids， 3 phenols， 4 amino acids， 3 flavonoids， 2 alkaloids and 6 phenylpropanoids. The content of iridoids and amino acids in fresh products was significantly higher than that in dry products. The content of alkaloids and phenylpropanoids in fresh products was lower than that in dry products. Conclusion UPLC-Q-TOF/MS can quickly detect the chemical components in the fresh and dried Baihe Dihuang Decoction. The components are mostly terpenoids， amino acids and phenylpropanoids， which can lay a good foundation for the quality control of fresh and dry medicine formulations， basic research of antidepressant substance and the development of compound preparations.

〔Keywords〕 fresh Baihe （Lilii Bulbus）; dried Baihe （Lilii Bulbus）; Baihe Dihuang Decoction; ultra performance liquid chromatography-quadrupole-time-of-flight tandem mass spectrometry; different components

中醫傳統方劑百合地黃湯（Baihe Dihuang Decoction， BDD）最早記載于東漢張仲景編撰的《金匱要略》卷上中，方由百合、生地黃2味中藥組方而成?！督饏T要略心典》對百合地黃湯解釋為百合色白入肺，而清氣中之熱，地黃色黑入腎，而除血中之熱，氣血即治，百脈俱清，雖有邪氣，亦必自下;服后大便如漆，則熱除之驗也[1]。故百合地黃湯功效在于潤養心肺、滋陰清熱、涼血，臨床上廣泛用于治療“百合病”所致的神志恍惚，沉默寡言，心肺陰虛內熱，情志抑郁等病癥。百合地黃湯為中醫治療郁癥的經典方劑，郁癥發病癥狀與現代醫學闡釋的“精神抑郁癥”相類似。已有研究證實，百合地黃湯或加味百合地黃湯在治療各類抑郁癥，焦慮癥及改善失眠等方面療效顯著，安全性高，在合理地辨病、辨證基礎上可長期服用[2-3]。

臨床多采用干品百合與干品地黃作為百合地黃湯的組方原料，東漢時期則采用鮮百合與干品生地黃作為百合地黃湯的組方原料，而目前關于鮮、干百合地黃湯成分分析對比研究鮮有文獻報道，因此，探討鮮品與干品的百合地黃湯的中藥組方差異性具有重要價值[4]。UPLC-Q-TOF/MS具有快速、高分辨率、高靈敏度等特點，可快速對中藥多成分體系進行鑒定與分析，該技術已被廣泛用于中醫藥研究領域[5-6]。本實驗擬采用UPLC-Q-TOF/MS對鮮、干百合地黃湯的化學成分進行差異性分析，可為其復方制劑開發提供技術支撐。

1 儀器與材料

1.1? 實驗儀器

1290 UPLC超高效液相（美國Agilent Software公司）;QExactiveFocus高分辨質譜、HeraeusFresco17離心機（美國Thermo Fisher Scientific）;BSA124S-CW天平（德國Sartorius公司）;JXFSTPRP-24研磨儀（上海凈信科技有限公司）;明澈D24UV純水儀（美國Merck Millipore公司）;YM-080S超聲儀（深圳市方奧微電子有限公司）;ACQUITY UPLC BEH C18 （2.1 mm×100 mm，1.7 μm） 色譜柱（英國Waters公司）。

1.2? 藥品與試劑

鮮、干百合（Lilium lancifolium Thunb.）均購自湖南龍山縣卷丹百合，地黃（Rehmannia glutinosa）來自河南溫縣玄參科地黃，經我校王智老師鑒定皆符合2020版《中華人民共和國藥典》一部有關規定[7]。甲醇、乙腈和甲酸均為質譜純（韓國LG公司），L-2-氯苯丙氨酸（純度≥98%，上海恒柏生物科技有限公司）。

2 方法

2.1? 百合地黃湯（標準煎液）制備

經典名方“古今轉換”的藥物劑量根據已經出土的文物容量實際測量的算數平均值可推斷，生地黃汁200 mL。根據稱重以及文獻報道知鮮百合的藥用劑量約為40 g[8]。采用快速水分蒸發儀測量結果可知，干百合含水量約為5%，鮮百合含水量約為60%，經計算干百合的藥用劑量約為25.5 g。衛生部、國家中醫藥管理局制定的《醫療機構中藥煎藥室管理規范》中規定[9]，煎藥加水量一般為藥量的10倍左右。百合的加水量為400 mL，浸泡10 h[10]。

2.2? 供試品制備

稱取洗凈的120 g鮮百合，掰開鱗莖用清水浸泡10 h，去浮沫后放置備用;取含水量約為70%鮮地黃485 g于研缽中搗爛，雙層紗布絞取鮮地黃汁200 mL備用。取上述百合于燒杯中加超純水400 mL，置于電熱套中（功率300 W）加熱煎煮至200 mL，濾過，濾液中加上述鮮地黃汁攪拌均勻，加熱煎煮至300 mL即得。取百合地黃湯煎液稀釋50倍，將液體樣本4 ℃保存，12 000 r/min離心15 min后，取上清300 μL加入1 000 μL甲醇∶水=4∶1;渦旋30 s后冰水浴超聲10 min;靜置1 h后再12 000 r/min離心15 min，取上清過0.22 μm濾膜后上機進行成分分析。

2.3? UPLC-Q-TOF/MS檢測條件

2.3.1? 色譜條件? 超高效液相色譜儀的流動相由0.1%甲酸水溶液（A）和含0.1%甲酸的乙腈（B）組成，流速400 μL/min，進樣體積為5.0 μL。流動相洗脫條件：0～3.5 min，95%～85%A;3.5～6.0 min，85%～70%A;6.0～6.5 min，70%～70%A;6.5～12 min，70%～30%A;12～12.5 min，30%～30%A;12.5～18 min，30%～0%A;18～25 min，0%A;25～26 min，0%～95%A;26～30 min，95%～95%A。

2.3.2? 質譜條件? 使用QExactiveFocus質譜儀和Xcalibur軟件，基于IDA采集模式獲得MS和MS/MS數據。在每個采集周期中，質量范圍為100至1 500，并篩選每個周期的前3個，并進一步采集相應的MS/MS數據。鞘氣流速：45 Arb，輔助氣流速：15 Arb，毛細管溫度：400 ℃，全毫秒分辨率：70 000，MS/MS分辨率：17 500，碰撞能量：15/30/45 eV（NCE模式），噴涂電壓：4.0 kV（正）或-3.6 kV（負）。

3 化學成分鑒定結果

3.1? 百合地黃湯煎液LC-MS分析結果

在擬定的分析條件下，百合地黃湯在正、負離子模式下的總離子流圖見圖1-2。通過對MS、MS/MS質譜信息進行比對分析，并根據保留行為結合自建數據庫[Inhouse MS/MS database]進行結構鑒定，從鮮、干百合地黃湯差異成分中篩選出181種物質，通過UPLC-Q-TOF/MS歸一化差異分析篩選出6類共35個化合物，其中17個萜類化合物、3個酚類化合物、4個氨基酸類化合物、3個黃酮類化合物、2個生物堿類化合物、6個苯丙素類化合物。見表1。

3.2? 化學成分解析

3.2.1? 環烯醚萜類化合物? 環烯醚萜是鮮、干百合地黃湯中檢測出數量最多一類成分，主要分為環烯醚萜苷類、裂環烯醚萜苷類和環烯醚萜乙縮醛酯類（環烯醚萜酯類）3種。該類化合物在負離子模式下裂解途徑主要為糖苷鍵斷裂丟失葡萄糖殘基，羧基、羥基斷裂丟失CO2和H2O等中性分子以及丟失母核上的一些取代基。環烯醚萜是一種特殊的單萜類化合物，主要存在于百合地黃湯中的地黃中，該類化合物的母核是環烯醚萜醇，包括環狀烯醚和醇羥基。其中C1-OH為半縮醛結構，多余β-D-葡萄糖結合成苷?；衔?5準離子峰為m/z 392.125 0首先丟失H2O、CO2和Glc，其次是二氫吡喃環的斷裂，其裂解途徑如圖3，該裂解特征與文獻[11-13]報導一致，推測其為環戍烷型環烯醚萜山梔苷。

3.2.2? 酚酸類化合物及成分? 酚類物質主要來自于百合。該類化合物分別為2、17、20，通過與對照品以及文獻[14-15]比對，分別鑒定為苯甲酸、咖啡酸、沒食子酸，其中苯甲酸、咖啡酸、沒食子酸在質譜負離子檢測模式下有很好的響應，分別給出準分子離子m/z 123.044 0、m/z 179.034 7、m/z 169.014 3，咖啡酸結構上含有羧基，其碎片容易因脫羧反應斷裂失去CO2，形成m/z 134.988 0碎片離子。沒食子酸有3個羥基，抗氧化活性與羥基化作用呈正相關，羥基越多，抗氧化作用越強。

3.2.3? 氨基酸類化合物? 通過與對照品以及文獻比對[16-17]，分別鑒定化合物4、5、8、12為L-色氨酸、L-酪氨酸、焦谷氨酸、L-天冬酰胺。該類化合物易脫去中性分子NH3及CO2而形成特征碎片離子。L-酪氨酸為例，在正離子模式下會產生分子離子峰m/z 182.079 0[M+H]+。其脫離一分子NH3，得碎片離子m/z 165.053 3，再進一步脫去一分子CO2，得到碎片離子m/z 121.064 1。

3.2.4? 黃酮類化合物? 黃酮類成分在地黃、百合中均可鑒定。經鑒定得到3個黃酮類化合物在負離子模式下產生分子離子峰m/z 417.114 5、m/z 623.163 5、m/z 445.112 7，通過與對照品以及文獻[18-19]比對，分別為葛根素、水仙苷、三葉豆紫檀苷。目前，黃酮類成分通常容易在C環發生狄爾斯-阿爾德反應（RDA）裂解以及C2H2O碎片裂解或具有5，7-二OH結構的黃酮類化合物以失去中性分子C3O2的裂解[20-21]。

3.2.5? 生物堿類化合物? 從鮮、干地黃湯中鑒定出的生物堿為化合物22、23，化合物22在正離子模式下產生分子離子峰m/z 241.128 9，失去（CH+3）2NH，得到碎片離子m/z 182.082 1?；衔?3有準分子離子峰m/z 340.153 1，二級質譜中有碎片離子m/z 178.053 0，脫去了一分子葡萄糖的碎片峰，經文獻對比[22]，初步鑒定為L-鵝肌肽硝酸鹽和罌粟堿。L-鵝肌肽硝酸鹽屬于芐基異喹啉類生物堿，該類生物堿會發生α裂解，且斷裂成m/z相對較小的碎片。

3.2.6? 苯丙素類化合物? 百合地黃湯中的苯丙素類化合物多以苷的形式存在，該類化合物主要發生糖基、酰基等結構部分的丟失，分別鑒定化合物18、24、30為該類化合物，化合物18準分子離子峰為m/z 623.198 8，失去咖啡?；盟槠x子m/z 461.160 8，進一步裂解所得碎片離子m/z 161.023 8，可推斷該化合物為毛蕊花糖苷[23]，可能的裂解途徑見圖4。

4 討論

中醫運用鮮藥治療疾病的歷史可追溯至秦漢，鮮藥的物質基礎是由多種化學成分的復合體[24]，在加工過程中，鮮品成分會發生氧化、化學轉化等，鮮藥氣味更濃，汁液更多，且百合地黃湯為養陰清熱劑，用鮮百合潤燥滋陰之性應強于干品[25]。

本研究的煎煮工藝、藥物劑量是以古籍考證結合現代中醫臨床使用情況，并經專家共識后得出。通過UPLC-Q-TOF/MS技術對鮮、干百合地黃湯中化學成分進行分析，從鮮、干百合地黃湯差異成分中篩選出35個化合物，其中包括環烯醚萜、酚酸類、氨基酸類、黃酮類及生物堿等化合物。表1中，環烯醚萜類化合物13、14、16、19、30、33、34、35中僅有化合物19胡黃連苷II鮮品中含量小于干品，其余鮮品均大于干品含量。酚酸類化合物2、6、17、20中化合物2、6含量鮮品大于干品，化合物17、20在鮮品中含量小于干品。氨基酸類化合物4、5、8、11、12、15中鮮品均大于干品含量。黃酮類化合物9、21、31中9、31含量鮮品大于干品，化合物21在鮮品中含量小于干品。生物堿22、23鮮品中含量均小于干品。苯丙素類化合物18、24、25、28中僅有化合物28廣藿香苷鮮品中含量大于干品，其余鮮品均小于干品含量。因此可見，藥材的加工對于中藥及其復方的成分影響較大。

環烯醚萜類有保護神經系統、抗癌、抗菌活性等作用。環烯醚萜類化合物山梔苷可抑制6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine hydrobromide， 6-OHDA）誘導的人神經母細胞瘤細胞（human neuroblastoma cells， SH-SY5Y）的凋亡，其作用機制可能通過降低PERK蛋白的磷酸化水平，抑制PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路，調控細胞自噬而實現的[26]。與干品百合地黃湯相比較，鮮品百合地黃湯中山梔苷含量更高。

酚酸類化合物在抗氧化、抗菌、降血脂、抗腫瘤等方面有較強的藥理作用[27]。抑郁癥患者體內常伴有腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子的升高及抗炎因子的降低現象。Koo等[28]研究發現，當機體發生炎癥反應時，NF-κB會被激活，進而轉位入核，進而促進相關蛋白的轉錄與表達，使焦慮及抑郁樣行為的發生率增加。炎癥因子與大腦5-HT系統密切相關，當炎癥因子通過血腦屏障，進入下丘腦、海馬和前額皮質等腦區后，可使中樞神經系統內單胺類神經遞質的再攝取作用增強，降低與5-HT合成、以及色氨酸前體、C反應蛋白（CRP）的利用率，從而降低神經遞質的濃度，最終引起抑郁的發生[29]。抑郁與氧化應激系統具有密切相關性。Kim等[30]研究表明，沒食子酸能減弱肥大細胞中免疫球蛋白E（IgE）誘導組胺釋放的能力，這種抑制效應主要通過調節環磷酸腺苷（cAMP）和細胞內Ca2+的濃度，此外它還具有明顯抗腫瘤、抗炎、抑菌和心腦血管保護等藥理作用[31]。

氨基酸類化合物是人體神經遞質主要組成部分，與神經元信息傳遞、營養發育、認知活動、學習記憶等過程有緊密的聯系。研究者發現大腦中氨基酸類物質含量異常如γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）、谷氨酸（glutamic acid）等，與抑郁、焦慮、帕金森病等神經系統疾病具有密切關系，且對于調節睡眠-覺醒周期具有重要作用[32-34]，因此，鮮品百合地黃湯在腦神經類疾病方面較干品可能更具有優勢。生物堿為含氮堿性有機化合物，鮮品百合地黃湯中罌粟堿等生物堿含量遠低于干品，可能可減少消化道毒性反應，降低肝臟、腎臟損害[35]。

通過UPLC-Q-TOF/MS技術對鮮、干百合地黃湯的藥效成分比較，發現成分含量存在明顯差異。如環烯醚萜類化合物益母草苷在鮮百合地黃湯中的含量是干百合地黃湯的4.86倍，京尼平苷在鮮百合地黃湯中的含量是干百合地黃湯的1.84倍。說明部分經典名方遵循古法古方，采用鮮品藥材，部分有效成分得到了極大的保留，具有一定的臨床指導價值。

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（本文編輯? 蘇? 維）