細胞周期蛋白D與女性惡性腫瘤的關(guān)系

宋 碩，張 穎，陳國通，譚曉瑜，鄭楚麗

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東 湛江 524000）

細胞周期蛋白（Cyclins）是一個由29種蛋白質(zhì)組成的大家族，分子量35～90 kDa，主要分為3大類：Ⅰ組又稱為Cyclin B組，它是由Cyclin A、B、D、E、F、G、J、I和O組成；Ⅱ組與Cyclin Y對應(yīng)；Ⅲ組即Cyclin C組，由Cyclin C、H、K、L和T組成[1]。細胞周期蛋白的主要作用是參與細胞周期的調(diào)控，細胞的有絲分裂周期分為4個階段，即有絲分裂（M）期、細胞DNA合成（S）期、M和S期之間的第一間隙（G1）期和S和M期之間的第二間隙（G2）期。有絲分裂是重要的細胞生長機制之一，細胞周期蛋白A、B、D和E依靠其相關(guān)的細胞周期蛋白依賴性激酶CDK 1、2、4和6，通過磷酸化來調(diào)控細胞周期進程，參與各個細胞周期中蛋白的合成以及細胞周期蛋白依賴性激酶在特定細胞周期階段的激活，協(xié)調(diào)DNA復(fù)制和細胞分裂，被證明與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[2-5]。大量研究表明[6-9]，Cyclins在口腔癌、胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤中都有表達。此外，女性惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與Cyclin D的表達異常密切相關(guān)[10-13]。本文就Cyclin D的分類及功能、Cyclin D與女性惡性腫瘤的關(guān)系作一綜述，以期為女性惡性腫瘤診斷治療提供參考。

1 細胞周期蛋白D的分類及功能

Cyclin D主要包括Cyclin D1，Cyclin D2和Cyclin D3，分別位于11q13、12q13和6q21，這3種細胞周期蛋白通常單獨或聯(lián)合表達，具有底物特異性[14]。一些細胞外信號，如生長因子受體激活和整合素衍生的粘附信號，通過影響Cyclin D的轉(zhuǎn)錄、翻譯和降解，從而將有絲分裂、分化與細胞周期聯(lián)系在一起[15]。在這些細胞外信號的刺激下，Cyclin D與CDK形成活化激酶復(fù)合物，使腫瘤抑制蛋白pRB磷酸化并失活，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子E2F釋放和上調(diào)，靶向調(diào)控cdk2、cdc25、CCNA和CCNE表達，促使細胞周期從G1期進入S期，從而促進腫瘤細胞生長[16]。

Jirawatnotai S等[17]研究通過雙免疫親和純化和質(zhì)譜鑒定了132個與Cyclin D1相互作用的蛋白，并采用分子功能富集分析證明Cyclin D1參與了DNA損傷途徑。在DNA損傷條件下，BRCA2與Cyclin D1相互作用，將Cyclin D1募集到DNA損傷部位，從而影響乳腺癌、卵巢癌等發(fā)病機制。此外，Cyclin D1還可以通過調(diào)節(jié)血管生成因子及腫瘤相關(guān)的巨噬細胞，從而影響腫瘤生長[18]。研究表明[19]，腫瘤相關(guān)的巨噬細胞是腫瘤組織中最豐富的免疫細胞群，可增強腫瘤的惡性進展以及轉(zhuǎn)移能力。而Cyclin D2是通過調(diào)控巨噬免疫細胞群中的CD5+B細胞增殖，從而對腫瘤的生長轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響[20]。Cyclin D3則是T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）主要表達的細胞周期蛋白類型，在該疾病中Cyclin D1、Cyclin D2的表達水平較低[21]。有研究發(fā)現(xiàn)[22]，Cyclin D1和Cyclin D2具有高度同源性，可通過參與調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子的表達，從而抑制細胞生長，促進腫瘤細胞的分裂增殖。與Cyclin D1和Cyclin D2不同的是，Cyclin D3還可與一些蛋白質(zhì)、核受體等相互作用。

2 細胞周期蛋白D與女性惡性腫瘤的關(guān)系

2.1 乳腺癌 乳腺癌是目前女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計[22]，2019年乳腺癌占所有女性新發(fā)癌癥診斷的30%。研究表明[23]，Cyclin D位于乳腺癌1(BRCA1)/ERα 結(jié)合位點，可以與雌激素受體相互作用，激活并增強雌激素受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)乳腺上皮細胞的增殖，與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。任曉東等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Cyclin D調(diào)控乳腺癌細胞的侵襲/遷移，乳腺癌組織中Cyclin D蛋白的表達顯著高于正常乳腺組織，并且Cyclin D蛋白的表達與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。江詠梅等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Cyclin D與乳腺癌易感基因1（BRCA1）聯(lián)合檢測診斷乳腺癌，可有效提高對乳腺癌診斷的靈敏度。Pestell TG等[25]研究表明，在浸潤性乳腺癌患者的基質(zhì)成纖維細胞中，當(dāng)Cyclin D的豐度增加大于30倍時，能增強癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）的表型，并誘導(dǎo)許多生長因子和趨化因子，促進乳腺癌上皮細胞增殖并減少乳腺癌上皮細胞凋亡，增加了乳腺癌巨噬細胞的募集和腫瘤周圍血管生成，與乳腺癌預(yù)后不良結(jié)局相關(guān)。除了對腫瘤惡性行為的影響，Cyclin D在乳腺癌耐藥機制中也發(fā)揮著一定作用，研究發(fā)現(xiàn)[26]，Cyclin D的過度表達與患者對他莫昔芬等雌激素類藥物的耐藥性有關(guān)，這表明針對降低Cyclin D水平展開靶向治療可能會對降低乳腺癌治療耐藥性有一定效果。

2.2 卵巢癌 卵巢癌處于婦科腫瘤病死率首位，5年存活率低于45%。因卵巢位于盆腔深處，早期癥狀不明顯，大多數(shù)卵巢癌患者直至中晚期才被發(fā)現(xiàn)，這是造成卵巢癌高病死率的主要原因[27]。因此，尋找高靈敏度的檢測方法對卵巢癌患者進行早期篩查，針對靶點治療展開探索對降低卵巢癌患者的病死率具有重要意義。張志磊等[11]研究表明，Cyclin D蛋白的高表達與卵巢癌的病理分級、臨床分期及腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)，可以用來預(yù)測卵巢癌患者的預(yù)后情況。近年來有研究發(fā)現(xiàn)Cyclin D通過被微小RNA靶向調(diào)控從而影響卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，如微小RNA145通過靶向調(diào)控Cyclin D影響卵巢癌細胞的遷移和侵襲[28]；抑制HOTAIR可上調(diào)微小RNA206的表達，從而抑制卵巢癌中Cyclin D和Cyclin D的表達[29]；微小RNA16對Cyclin D的靶向調(diào)控作用則與卵巢癌治療中順鉑的耐藥性有關(guān)[30，31]，因此，卵巢癌中的Cyclin D高表達為解決卵巢癌復(fù)發(fā)和耐藥的問題提供了新的治療思路。

2.3 宮頸癌 宮頸癌的病死率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位，與人乳頭瘤病毒（HPV）感染、多個性伴侶、吸煙、性生活過早、分娩次數(shù)過多、性傳播疾病等有關(guān)。Cyclin D在細胞從G1轉(zhuǎn)變到S相的過程中起重要作用，而HPV的持續(xù)感染能夠使CyclinD的表達增加，進而加速細胞周期的進程并參與宮頸上皮內(nèi)瘤變的疾病進展。鄒冬玲等[12]研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA29通過靶向調(diào)控Cyclin D參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，與正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變組織相比，宮頸鱗狀細胞癌組織中的Cyclin D表達水平上調(diào)，且Cyclin D表達水平與宮頸鱗癌的病理分級有關(guān)，因此Cyclin D在判斷宮頸癌的分級及預(yù)后評估中具有重要的臨床意義。此外，王寧等[32]及梁少強等[33]研究發(fā)現(xiàn)，Cyclin D基因位點多態(tài)性與漢族女性對宮頸癌前病變CIN3的易感性及高危型人乳頭狀瘤病毒高危型（HR-HPV）相關(guān)宮頸癌患者放療敏感性及復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險相關(guān)，推測Cyclin D可能是宮頸癌放療療效及復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)。

2.4 子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌病因目前尚不清楚，通常分為雌激素依賴型和非雌激素依賴型，后者預(yù)后差。雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌的患者較年輕，常伴有肥胖、高血壓、糖尿病、不孕或不育及絕經(jīng)延遲、長期服用單一雌激素藥物史等。早期治療方式以手術(shù)切除為主，輔以放化療。與其他女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的治療不同的是，孕激素對子宮內(nèi)膜癌的治療有一定效果，常用于晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌，其機制可能是孕激素與子宮內(nèi)膜癌細胞孕激素受體結(jié)合形成復(fù)合物進入細胞核，延緩DNA和RNA復(fù)制，抑制癌細胞增長。目前關(guān)于Cyclin D與子宮內(nèi)膜癌的研究較少，嚴(yán)蓉蓉[13]采用免疫組化法來檢測Cyclin D1在子宮內(nèi)膜癌和正常子宮內(nèi)膜的表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cyclin D1在子宮內(nèi)膜癌中高表達，其主要存在于細胞核，部分存在于細胞質(zhì)，并認(rèn)為Cyclin D1的過表達與子宮內(nèi)膜癌患者的年齡、絕經(jīng)與否、組織學(xué)類型、病理分級、淋巴轉(zhuǎn)移等無顯著相關(guān)，與臨床分期呈正相關(guān)。胡觀麗等[34]研究顯示，Cyclin D1在低分化和肌層浸潤深度≥1/2的子宮內(nèi)膜癌組織中具有較高的陽性表達率，Cyclin D1在子宮內(nèi)膜癌中可能促進癌癥的形成及進展。因此，針對細胞內(nèi)Cyclin D1的表達情況開展對子宮內(nèi)膜癌患者的早期篩查和動態(tài)監(jiān)測，對監(jiān)測子宮內(nèi)膜癌的進展、判斷惡性程度和評估患者預(yù)后具有一定的臨床意義。

3 總結(jié)

乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等女性惡性腫瘤危害全球女性健康，影響女性生活質(zhì)量。由于癌癥的發(fā)生發(fā)展涉及多個抑癌基因及癌基因和多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，是一個非常復(fù)雜的過程，盡管對女性惡性腫瘤開展了很多研究，但女性惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率仍較高。因此，尋找新的有效的女性惡性腫瘤的靶向治療點十分必要。Cyclin D的過度表達與女性惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，但由于細胞周期調(diào)控機制復(fù)雜，Cyclin D與女性惡性腫瘤的關(guān)系還需要進一步深入研究，以期更好地為臨床治療提供參考。