長(zhǎng)鏈非編碼RNA SNHG9在不同腫瘤中的最新研究進(jìn)展

劉 霄，黃曉燕，王建華

（1.西安醫(yī)學(xué)院，西安 710021；2.陜西省人民醫(yī)院 a.普外二科；b.陜西省感染與免疫疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安 710068）

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一類(lèi)長(zhǎng)度超過(guò)兩百個(gè)核苷酸的RNA 分子，在細(xì)胞內(nèi)的豐度為70%～98%，有些lncRNA 甚至可以由幾千bp 構(gòu)成。近年來(lái)，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，基因水平研究lncRNA 得到了研究界的廣泛關(guān)注[1]。目前，人們已經(jīng)鑒定了大量的lncRNAs，為了更深入地展開(kāi)lncRNA 相關(guān)研究，科學(xué)家們根據(jù)染色體與編碼基因的相對(duì)位置將lncRNA 分為反義型、基因間型、內(nèi)含子型、雙向型及正義重疊型。一般來(lái)說(shuō)，lncRNA 主要從表觀遺傳學(xué)[2]、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等3 個(gè)層面實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控。早期研究認(rèn)為原位調(diào)控是lncRNA 作用的唯一機(jī)制，它通過(guò)招募形成染色質(zhì)修飾復(fù)合物而沉默鄰近基因轉(zhuǎn)錄，例如IGF2R，反義RNA，XIST 等[3]。而Hox 基因反義基因的發(fā)現(xiàn)提 示lncRNA 可 能 存 在 遠(yuǎn) 程 調(diào) 控[4-5]。小核仁RNA 管家基因9（small nucleolar RNA host gene 9，SNHG9）是lncRNA 之一，在不同系統(tǒng)的腫瘤中，SNHG9 已被證實(shí)在基因水平存在著顯著的表達(dá)失調(diào)，并且影響著腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，這說(shuō)明SNHG9 可能是潛在的腫瘤分子生物標(biāo)記。本文通過(guò)總結(jié)國(guó)內(nèi)外關(guān)于SNHG9 研究的最新進(jìn)展，對(duì)SNHG9 在非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌、卵巢癌以及前列腺癌中的表達(dá)水平及作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 SNHG9 概述

SNHG9 位于第16 號(hào)染色體上，SONG[6]等人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)SNHG9 與TNF 受體1 型相關(guān)死亡域蛋白的mRNA 之間存在相互作用，可以減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和細(xì)胞凋亡，從而揭開(kāi)了SNHG9 的研究序幕。作為熱門(mén)的研究分子，SNHG9 在不同系統(tǒng)的腫瘤中都有著一定的研究，并且已被證實(shí)通過(guò)異常表達(dá)參與調(diào)控腫瘤的增殖、凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移等過(guò)程。在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，有學(xué)者的研究報(bào)告指出SNHG9 呈明顯的高表達(dá)，抑制SNHG9 表達(dá)可減少肺癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)特征[7]。研究還發(fā)現(xiàn)，耐順鉑的非小細(xì)胞肺癌組織中SNGH9 的表達(dá)水平更高，并且通過(guò)正調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白（CAPRIN1）的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用[8]。然而，另一部分學(xué)者的研究結(jié)果與上述相反。在他們的研究里，非小細(xì)胞肺癌中SNHG9表達(dá)下調(diào)，進(jìn)行過(guò)表達(dá)SNHG9 發(fā)現(xiàn)SNHG9 過(guò)表達(dá)能夠通過(guò)甲基化減弱miR-21 對(duì)NSCLC 的促進(jìn)增殖作用，導(dǎo)致細(xì)胞增殖率下降[9]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞和組織中，SNHG9 高表達(dá)可以促進(jìn)有氧酵解和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖，可能與過(guò)表達(dá)的SNHG9 下調(diào)miR-199a-5p 進(jìn)而上調(diào)WNT2 有關(guān)[10]。SNHG9 在胰腺癌患者的組織和血清中的表達(dá)水平均低于對(duì)應(yīng)的正常組織，與臨床TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，低表達(dá)SNHG9 患者的生存率顯著降低[11]。CHEN 等[12]研究表明在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中，SNHG9 可能通過(guò)miR-214-5p/CRY2 軸來(lái)發(fā)揮作用。在前列腺癌與SNHG9 相關(guān)性的研究中學(xué)者發(fā)現(xiàn)，其SNHG9 表達(dá)水平與腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，同時(shí)高表達(dá)的SNHG9 也與患者的不良預(yù)后呈正相關(guān)[13]。

2 SNHG9 在不同腫瘤中的調(diào)控機(jī)制研究

2.1 SNHG9 與非小細(xì)胞肺癌 肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，居癌癥相關(guān)死亡的首位[14-15]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，占肺癌的85%左右，主要有腺癌和鱗癌兩種類(lèi)型[16-18]。近年來(lái)，人們對(duì)于SNHG9 與NSCLC相關(guān)性的研究取得了一些進(jìn)展。LIN 等[7]人發(fā)現(xiàn)SNHG9 在NSCLC 細(xì)胞株和組織中高表達(dá)。他們通過(guò)轉(zhuǎn)染敲低肺癌細(xì)胞中SNHG9 的表達(dá)證明了抑制SNHG9 可減少肺癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖、集落形成、遷移和侵襲。體外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)種植SNHG9-siRNA-癌細(xì)胞的小鼠腫瘤小且出現(xiàn)較晚，驗(yàn)證了上述推論，說(shuō)明SNHG9 的高表達(dá)會(huì)促進(jìn)NSCLC的發(fā)生發(fā)展。然而，有趣的是同樣研究SNHG9 與NSCLC 之間的關(guān)系，WANG 等[9]人的研究與上述結(jié)果恰恰相反。他們的研究認(rèn)為在NSCLC 細(xì)胞株和組織中SNHG9 低表達(dá)，低表達(dá)的SNHG9 使其甲基化下調(diào)miR-21 的作用減弱，從而促進(jìn)了NSCLC 細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。因此，關(guān)于SNHG9 在NSCLC 中表達(dá)的高低與其發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證明。

關(guān)于SNHG9 在NSCLC 中的研究，除了上述研究方向，人們也將目光投向了SNHG9 與NSCLC順鉑耐藥的關(guān)系。眾所周知，手術(shù)切除、化療、放療和靶向治療是NSCLC 的主要治療方法。然而，NSCLC 患者易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥，5年生存率不超過(guò)20%。順鉑(Cisplatin，DDP)是一種用于NSCLC的一線化療藥物，它可以延緩NSCLC 的進(jìn)展。但NSCLC 患者在順鉑治療期間容易發(fā)生獲得性耐藥，嚴(yán)重阻礙其臨床應(yīng)用效果[19-23]。關(guān)于順鉑在NSCLC中產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)制已有一些報(bào)道，如lncRNA MEG3/miR-21-5p/SOX7 通路、lncRNA NNT-AS1/MAPK/slug 通路、lncRNA OR3A4-CDK1 通路、Annexin A2/JNK/p53 通路等[24-27]。WANG 等[8]人發(fā)現(xiàn)在順鉑敏感的NSCLC中SNGH9 表達(dá)水平更高。SNGH9 基因敲除可提高DDP 耐藥NSCLC 細(xì)胞對(duì)DDP 的敏感性。進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，SNHG9 對(duì)CAPRIN1 的表達(dá)有正調(diào)控作用，從而影響DDP 耐藥細(xì)胞的存活率、集落形成、IC50 以及細(xì)胞凋亡。總之，該研究證實(shí)SNHG9 可以通過(guò)介導(dǎo)CAPRIN1促進(jìn)NSCLC 對(duì)DDP 的耐藥作用，因此推斷SNHG9可作為順鉑耐藥NSCLC 治療的潛在治療靶點(diǎn)。

2.2.SNHG9 與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，惡性程度極高[28]。目前該疾病的診斷及治療水平仍不高，導(dǎo)致預(yù)后差、死亡率高。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展中，lncRNA 是一個(gè)非常重要的研究方向[29-32]。ZHANG 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，高表達(dá)的SNHG9 不僅與患者的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率關(guān)系密切，與腫瘤的分期、大小和淋巴轉(zhuǎn)移也呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)性。他們的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了SNHG9/miR-199a-5p/ WNT2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的調(diào)控作用，高表達(dá)的SNHG9可能通過(guò)下調(diào)miR-199a-5p 進(jìn)而上調(diào)WNT2 促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖。這一發(fā)現(xiàn)給膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療與預(yù)后評(píng)估提供了新的方向。

2.3 SNHG9 與胰腺癌 胰腺癌是一種預(yù)后極差的惡性腫瘤，缺乏早期癥狀及有效檢測(cè)手段，患者確診時(shí)往往已經(jīng)是疾病晚期。胰腺癌被認(rèn)為是21 世紀(jì)人類(lèi)最致命疾病之一，目前五年相對(duì)存活率僅為8%[33]。常規(guī)治療手段主要是手術(shù)、放療和化療，然而效果非常有限，近年來(lái)，很多學(xué)者將胰腺癌的研究目光放在了解其分子機(jī)制上，力爭(zhēng)從基因水平找到該疾病更有效的治療手段[34-36]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與胰腺癌有關(guān)的lncRNAs 主要有HOTAIR，MALAT1 和HotTIP[37-39]。ZHANG 等[11]人發(fā)現(xiàn)SNHG9 在胰腺癌的組織和血清中低表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平與臨床TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。通過(guò)轉(zhuǎn)染建立的SNHG9 基因敲除胰腺癌細(xì)胞模型，證實(shí)了SNHG9 的敲低促進(jìn)了胰腺癌細(xì)胞的增殖。因此我們認(rèn)為可以將SNHG9用作臨床預(yù)測(cè)胰腺癌預(yù)后的指標(biāo)。

2.4 SNHG9 與卵巢癌 卵巢癌是全球最常見(jiàn)的癌癥之一，在婦科惡性腫瘤中死亡率高居首位。卵巢癌主要發(fā)生于圍絕經(jīng)期的婦女，早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致患者診斷率低，影響臨床治療效果。隨著研究不斷深入，很多研究證明，卵巢癌的發(fā)生發(fā)展與lncRNA 關(guān)系密切[40-41]。CHEN 等[12]研究表明SNHG9 在卵巢癌細(xì)胞系SKOV3，OVCAR-3 及A2780 和卵巢癌組織中表達(dá)顯著下調(diào)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SNHG9 在卵巢癌中的表達(dá)水平與腫瘤FIGO 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與其他臨床特征無(wú)顯著相關(guān)性，并且卵巢癌中SNHG9 高表達(dá)患者的生存率明顯高于低表達(dá)患者。功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出，敲低SNHG9可以促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移和侵襲。生信分析發(fā)現(xiàn)SNHG9 上有miR-214-5p 結(jié)合位點(diǎn)，雙熒光素酶報(bào)告進(jìn)一步確定了miR-214-5p 是SNHG9 的直接靶點(diǎn)。通過(guò)SNHG9 和miR-214-5p 共轉(zhuǎn)染卵巢癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)miR-214-5p 可逆轉(zhuǎn)低表達(dá)SNHG9 的卵巢癌細(xì)胞惡性生物學(xué)特征作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CRY2 作為miR-214-5p 的潛在靶點(diǎn)，在卵巢癌組織中的表達(dá)低于正常癌旁組織，且與SNHG9 表達(dá)水平正相關(guān)。綜上所述，在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中，SNHG9 可能通過(guò)miR-214-5p/CRY2 軸來(lái)發(fā)揮作用。

2.5 SNHG9 與前列腺癌 前列腺癌是影響男性健康的第二大癌癥，有著較高的死亡率。目前在前列腺癌的診療中，應(yīng)用較多的生物標(biāo)志物是前列腺特異性抗原，但其仍有一定的局限性[42]。因此，尋找新的生物標(biāo)志物對(duì)前列腺癌的診療具有重要意義。LI等[13]人通過(guò)對(duì)腫瘤基因組圖譜信息庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)，SNHG9 在前列腺癌組織中高表達(dá)，利用Logistic 回歸分析和Kaplan-Meier 分析發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織中SNHG9 表達(dá)水平與腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，同時(shí)高表達(dá)的SNHG9 也與患者的不良預(yù)后呈正相關(guān)。進(jìn)一步探討SNHG9 在前列腺癌中的表達(dá)與不同免疫細(xì)胞水平的關(guān)系顯示，SNHG9 的表達(dá)與前列腺癌患者T 細(xì)胞、輔助性T 細(xì)胞、pDCs和NK CD56 等免疫細(xì)胞關(guān)系密切。上述結(jié)果說(shuō)明在前列腺癌中，SNHG9 可能是通過(guò)抑制T 細(xì)胞和輔助性T 細(xì)胞功能，促進(jìn)pDCs 和NK CD56 細(xì)胞功能，從而發(fā)揮促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。

3 小結(jié)與展望

近年來(lái)，對(duì)SNHG9 的深入研究發(fā)現(xiàn)，在很多腫瘤如非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌、卵巢癌及前列腺癌中SNHG9存在著明顯的表達(dá)失調(diào)。SNHG9 在不同腫瘤中通過(guò)不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮其致癌作用。SNHG9 作為促癌因子在非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌等腫瘤組織中呈現(xiàn)明顯的高表達(dá)趨勢(shì)，與腫瘤大小、臨床分期、生存率等呈現(xiàn)明顯正相關(guān)。同時(shí)，也有研究指出在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌及卵巢癌中，SNHG9 表達(dá)水平降低。SNHG9 作為lncRNA 新的研究熱門(mén)，隨著研究技術(shù)與研究方法的不斷進(jìn)步，相信在未來(lái)的研究中關(guān)于SNHG9 在腫瘤中的調(diào)控機(jī)制會(huì)進(jìn)一步闡明，為疾病早期診斷和治療提供新的思路。