進行性纖維化性間質性肺疾病共識建議解讀

趙鐵梅

(中國人民解放軍總醫院呼吸與危重癥醫學部，北京 100853)

纖維化性間質性肺疾病(fibrosing interstitial lung diseases，FILD)是一組具有不同的病因、治療方法以及一系列疾病表現的異質性疾病。在FILD中特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是最典型的疾病，幾乎每例患者的肺功能都會持續下降，診斷后中位生存期3～5年。其他可以引起肺纖維化的間質性肺疾病包括：結締組織病相關間質性肺病(interstitial lung disease associated with connective tissue diseases，CTD-ILD)、慢性過敏性肺炎、非特異性間質性肺炎(idiopathic non-specific interstitial pneumonia，NSIP)等。在這些疾病中，部分患者盡管接受了激素、免疫抑制劑的治療、過敏原的清除，纖維化仍然進行性發展。2018年Wells等[1]首次在FILD中提出了進行性纖維化型的概念，引起越來越多學者的關注。但是在臨床研究中進行性纖維化性間質性肺疾病(progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD)的判斷標準各不相同，在處理上也存在很多不確定性。為了進一步進行規范，2019年12月9—12日，在意大利埃里切召開的第三屆國際間質性肺疾病峰會上成立了間質性肺疾病專家組，針對本問題進行了討論，對已發表的論文數據進行了審查，最終在PF-ILD的定義、診斷、治療和未來研究方向達成共識[2]。

1 PF-ILD定義

在此共識建議發表之前，FILD病情進展的判斷標準在國外相關的隨機對照臨床研究中各不相同，都是研究者自行定義的。在吡非尼酮治療IPF的CAPACITY研究中，用力肺活量(forced vital capacity，FVC)占預計值的百分比下降至少10%，肺一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO)占預計值的百分比下降至少15%被定義為無進展生存期終點的一個組成部分[3]。吡非尼酮治療不能分類的PF-ILD的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究中應用6個月內FVC下降大于5%或者臨床癥狀明顯惡化作為病情進展判斷標準[4]；另外一個吡非尼酮治療非IPF的進行性肺纖維化的RELIEF研究，應用6～24個月內至少3次肺功能計算的FVC年下降率大于5%作為病情進展標準[5]。2019年發表的尼達尼布治療PF-ILD的INBUILD研究,招募了IPF以外的PF-ILD，患者的入組標準為在接受標準治療的24個月內出現進展，定義為FVC占預計值的百分比相對下降至少10%，或FVC占預計值的百分比相對下降5%～10%，并伴有呼吸道癥狀加重或高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)掃描顯示肺纖維化增加，或者呼吸道癥狀加重，HRCT顯示肺纖維化增加[6]。

共識指出，在上述指標中，DLCO的下降通常被認為是PF-ILD的指標，特別是當伴隨著FVC的下降或HRCT上纖維化程度隨著時間的推移而增加時。但存在肺血管病變的情況下，DLCO可能出現單獨的持續性下降，而肺纖維化的程度沒有任何改變，因此當單一指標下降時，應謹慎判斷。在尼達尼布治療PF-ILD的INBUILD研究中，隨訪52周，安慰劑組的FVC平均下降了188 mL，尼達尼布組的FVC平均下降了81 mL，按照臨床研究設立的標準，確實招募到了PF-ILD患者。結合上述研究，共識提出了進行性纖維化的建設性定義：盡管進行了最大限度的常規治療，患者仍表現出疾病進展，在治療后24個月內滿足下列1條標準即可診斷：FVC相對下降≥10%；FVC相對下降≥5%，DLCO下降≥15%；FVC相對下降≥5%，HRCT顯示肺纖維化增加(根據胸部放射專家的評估)；FVC相對下降≥5%，同時癥狀加重；癥狀加重，同時HRCT顯示肺纖維化增加(根據胸部放射專家的評估)。這意味著根據共識推薦的定義，抗纖維化治療應該作為非IPF的纖維化患者的二線治療藥物使用。

2 流行病學資料

進行性纖維化的流行病學資料目前大多是通過回顧性研究來估計的。既往研究顯示，43例特發性NSIP患者中有26例(60%)，26例未分化結締組織病患者中有13例(50%)，23例明確結締組織病患者中有10例(43%)，盡管接受了治療，但分別在平均隨訪時間為4.6年、5.2年、5.6年之中發生了進展[7]。一項針對162例系統性硬化病相關間質性肺疾病的研究中，71例(44%)患者在12個月內FVC下降超過10%，死亡預測的風險比為1.84[8]。荷蘭學者Wijsenbeek等[9]在2017年邀請美國、日本、德國、法國、英國、意大利、西班牙的486名呼吸科、風濕免疫科和內科醫生進行在線調查，結果顯示：在非IPF的間質性肺疾病中，18%～32%的患者可以發展為進行性纖維化型，這些患者從癥狀出現到死亡的時間僅為61～80個月，從診斷為間質性肺疾病到發展為進行性纖維化型需要11～15個月，被診斷為進行性纖維化型后的生存時間僅有30～45個月。

3 PF-ILD的危險因素

有些高風險因素會使某些患者容易發展為進行性纖維化型。不管是哪種間質性肺疾病，HRCT表現為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)型的肺纖維化患者肺功能下降的速度最快，存活率最低。尼達尼布治療PF-ILD的INBUILD研究入組的患者疾病類型包括過敏性肺炎、自身免疫性間質性肺疾病、特發性NSIP、不能分類的特發性間質性肺炎、其他間質性肺炎，結果顯示：隨訪52周，安慰劑組中HRCT表現為UIP型的患者與其他類型纖維化相比，FVC年下降幅度更大(分別為211 mL和154 mL)[6]。在類風濕性關節炎相關間質性肺疾病、慢性過敏性肺炎中表現為UIP型的患者存活率與IPF患者相似。研究也顯示，高齡、診斷為胸膜肺實質彈力纖維增生癥、肺部纖維化病變廣泛、合并胃食管反流、端粒功能障礙的患者有更高的風險發展為進行性纖維化型。對慢性過敏性肺炎，缺乏已識別的抗原是預后不良的風險因素，激發抗原可被識別的患者有更好的預后。在NSIP、未分化結締組織病、明確的結締組織病和慢性過敏性肺炎的混合隊列患者中，治療無反應是預后不良的指標。因此，推薦在3個月后重新評估患者對治療的反應，在這個階段肺功能未穩定的患者死亡風險增加。

4 診斷性檢查的重要性

治療不同類型肺纖維化的藥物并不是一模一樣的。雖然一些進展超過6～12個月的NSIP患者的肺功能下降率與UIP型患者相似，但是NSIP更有可能對免疫調節治療產生反應，且具有穩定甚至逆轉的潛力，早期進行免疫調節治療可以改善患者的肺功能并獲得良好的遠期預后[7,10]。針對慢性過敏性肺炎，脫離抗原在穩定疾病病情或減緩疾病進展和提高存活率方面起著至關重要的作用[10]；對于CTD-ILD，應用免疫抑制劑可以穩定和改善FVC和DLCO[11]。因此，在基線水平作出準確的診斷可以指導間質性肺疾病治療藥物的選擇。

FILD中，對于臨床疑似IPF的患者，排除其他已知導致間質性肺疾病的原因外，HRCT表現為UIP型的參照2018年美國胸科協會/歐洲呼吸學會/日本呼吸學會/拉丁美洲胸科協會特發性肺纖維化臨床實踐指南推薦標準可不行肺活組織檢查直接診斷為IPF[12]。其他疾病類型在臨床和放射學不能確定的情況下，肺活組織檢查有助于疾病的診斷、確定適當的初始療程。在許多非IPF的間質性肺疾病患者的初始治療可能不需要抗纖維化治療，否則會增加不良反應和醫療費用。共識建議綜合患者的臨床資料、血清學檢測、HRCT表現和病理學結果(包括支氣管肺泡灌洗、外科肺活組織檢查或經支氣管肺冷凍活檢查)，經過多學科討論達成一致的診斷。

5 最佳治療方案的選擇

為了獲得最佳預后，需要早期準確的診斷和制定個體化治療方案(應用何種藥物進行治療、給藥途徑及劑量、單藥還是聯合等)。針對過敏性肺炎的患者盡量除去致敏抗原，針對CTD-ILD選擇合適的免疫抑制劑、隨訪3個月后進行肺功能等檢測進行病情評估決定是否需要調整治療藥物。一旦出現進行性纖維化的證據，建議聯合抗纖維化藥物。研究顯示，霉酚酸酯與尼達尼布(治療系統性硬化病相關間質性肺疾病的SENSCIS研究[13])或吡非尼酮(治療不能分類的PF-ILD的研究[4])聯合治療是可耐受和安全的。對于PF-ILD患者的最佳治療方案需要根據初始的診斷和對治療后的疾病行為決定是加強免疫抑制劑、換用抗纖維化治療還是二者聯合應用。如何確定合適的免疫抑制水平，需要結合以下方面進行考慮:①支氣管肺泡灌洗液，淋巴細胞增多提示可能對免疫抑制劑有反應；②HRCT影像表現，出現機化性肺炎表現的提示可能與良好的預后相關，建議增加免疫抑制劑；③自身抗體譜檢測結果，因為有出現腎危相的風險，診斷系統性硬化病的患者不應該使用大劑量糖皮質激素。此外，尚須考慮年齡、患者意愿、合并癥、病理結果、感染易感性、治療的不良反應以及外周血白細胞端粒長度決定免疫抑制劑的強度。

6 未來研究方向

在PF-ILD中還有很多未知的方面需要進行研究：①PF-ILD的患病率是多少，需要進行大樣本的流行病學研究；②整合血清生物標志物、影像學、生理學和病理學的數據建立診斷進行性纖維化的最佳方法；③雖然對非IPF的PF-ILD患者，在免疫抑制水平已經達到適當的劑量，疾病還是發生了進展，聯合抗纖維化治療的組合可能是最有效的，但還需要進一步的前瞻性研究；④目前，非IPF的間質性肺疾病患者的抗纖維化治療被視為二線治療，將來，能否在診斷時就識別出進行性纖維化型的高風險個體？對這部分人群在確診時即推薦聯合應用免疫抑制劑和抗纖維化藥物治療；⑤結合遺傳學，尋找生物標志物來預測進行性纖維化的風險和對給定治療的反應。