肌少癥的危險(xiǎn)因素及其與非酒精性脂肪性肝病關(guān)系的研究進(jìn)展

魏 蔚 王 龍

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外過(guò)量飲酒和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯呐R床綜合征，包括單純性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纖維化和肝硬化。NAFLD患者常伴發(fā)肌少癥[1]。國(guó)際肌少癥工作組(IWGS)將肌少癥定義為“與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量和功能的喪失，并顯著增加了體能下降和殘疾的風(fēng)險(xiǎn)”[2]。研究表明，NAFLD和肌少癥的發(fā)病存在一些相同的病理生理機(jī)制，包括肥胖、胰島素抵抗(IR)、維生素D缺乏、衰老、缺乏體力活動(dòng)、慢性炎性反應(yīng)及一些特定的細(xì)胞因子等[3]。本文就肌少癥的危險(xiǎn)因素及其與NAFLD的關(guān)系作一綜述。

1 目前研究中肌少癥的常用診斷方法

歐洲老年人肌少癥工作組(EWGSOP)建議同時(shí)使用低肌肉質(zhì)量和低肌肉功能來(lái)診斷肌少癥[4]。然而，目前大多數(shù)研究?jī)H采用肌肉質(zhì)量的客觀測(cè)量來(lái)診斷肌少癥，生物電阻抗分析(BIA)、雙能X線吸收法骨密度測(cè)定(DXA)及CT和MRI骨骼肌橫斷面成像均為測(cè)量肌肉質(zhì)量的常用方法。肌少癥患者的肌肉功能測(cè)定內(nèi)容主要包括手握力和6 min步行測(cè)試(6MWT)，其中手握力是下臂或下肢肌肉力量的替代指標(biāo)，可預(yù)測(cè)臨床結(jié)局，而6MWT則用來(lái)客觀診斷肌少癥，是監(jiān)測(cè)干預(yù)變化的有效工具。

目前研究主要調(diào)查了亞洲人群，結(jié)果顯示肌少癥與NAFLD之間呈正相關(guān)。其他種族人群的研究較少，目前僅有Issa等[5]和Petta等[6]的研究顯示高加索人種中肌少癥與NAFLD之間存在關(guān)聯(lián)。

2 肥胖在NAFLD和肌少癥發(fā)病中的作用

中國(guó)成人肥胖是指體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>28 kg/m2，其常見(jiàn)并發(fā)癥包括NAFLD和肌少癥。當(dāng)機(jī)體患有肥胖癥時(shí)，脂肪組織中的非酯化脂肪酸釋放增加，導(dǎo)致脂肪異位沉積在肝臟和骨骼肌[7]；機(jī)體還會(huì)產(chǎn)生炎性反應(yīng)狀態(tài)和IR，其分泌的脂肪因子和細(xì)胞因子會(huì)誘導(dǎo)骨骼肌質(zhì)量和功能降低，并使肝臟成為脂肪細(xì)胞的靶器官，從而導(dǎo)致NAFLD和肌少癥的發(fā)生。此外，肌少癥會(huì)導(dǎo)致骨骼肌肌肉因子的分泌紊亂，從而影響肝臟中脂肪組織的質(zhì)量和脂肪沉積，這也可促發(fā)NAFLD和肌少癥。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥會(huì)導(dǎo)致肌少性肥胖(SO)，SO約占肥胖患者的10%[8]。SO是指脂肪組織增加伴有超重(BMI>25 kg/m2)的個(gè)體同時(shí)存在肌少癥[9]。有研究將軀干脂肪質(zhì)量/四肢骨骼肌質(zhì)量(TrFM/ASM)比值作為SO的診斷指標(biāo)，該研究還顯示脂肪肝指數(shù)(FLI)與TrFM/ASM比值之間呈正相關(guān)[10]。由此可見(jiàn)，肥胖是NAFLD和肌少癥發(fā)病的共同危險(xiǎn)因素，肌少癥和SO患者易罹患NAFLD。

SO的發(fā)病機(jī)制是多因素的，衰老、久坐不動(dòng)的生活方式、不健康的飲食習(xí)慣、IR、炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激之間的相互作用，會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的降低及脂肪含量的升高。肌肉因子和脂肪因子在SO的發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用。影響代謝、體力和生活質(zhì)量的許多疾病可能歸因于SO，但目前研究尚未確定肌少癥和肥胖是否對(duì)這些疾病起協(xié)同作用[11]。

3 IR在NAFLD和肌少癥發(fā)病中的作用

IR是指機(jī)體代償性地分泌過(guò)多胰島素以維持正常的糖耐量，提示機(jī)體的胰島素?cái)z取和利用葡萄糖的能力減弱。肝臟和骨骼肌是胰島素的靶器官，在葡萄糖代謝中起重要作用。近年來(lái)研究表明，IR導(dǎo)致的葡萄糖代謝紊亂，可能是NAFLD和肌少癥發(fā)展的關(guān)鍵因素[7]。

IR在肝臟脂肪變性的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。正常機(jī)體中，胰島素通過(guò)促進(jìn)脂肪分解來(lái)抑制其積累，從而導(dǎo)致進(jìn)入肝臟的非酯化脂肪酸減少。當(dāng)IR存在時(shí)，會(huì)導(dǎo)致代償性高胰島素血癥，誘導(dǎo)甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)的水平上調(diào)，抑制肝臟的β氧化，并導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)糖異生的抑制受損，游離脂肪酸的攝取和脂肪生成增加，最終導(dǎo)致肝臟中游離脂肪酸和三酰甘油的沉積[12]。此外，IR可能還通過(guò)增加游離脂肪酸的釋放來(lái)增加肝臟脂肪的沉積，從而促發(fā)NAFLD。

另有研究表明，IR也參與了肌少癥的發(fā)展。正常機(jī)體中，胰島素主要通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)或核糖體蛋白S6激酶β1(RPS6Kβ1)的激活及對(duì)信使RNA(mRNA)翻譯的刺激作用來(lái)增加肌肉質(zhì)量，減少骨骼肌蛋白分解[13]。而肌細(xì)胞發(fā)生IR時(shí)，糖異生過(guò)程被促進(jìn)，使得蛋白質(zhì)合成減少、分解增加，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少[14]；且IR存在時(shí)，mTOR途徑保持無(wú)活性，不能抑制自噬或溶酶體對(duì)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的降解。上述過(guò)程均可加速機(jī)體的肌肉損失，導(dǎo)致肌少癥。由此可見(jiàn)，IR是NAFLD和肌少癥發(fā)病的共同危險(xiǎn)因素。

4 維生素D缺乏在NAFLD和肌少癥發(fā)病中的作用

維生素D缺乏在NAFLD的發(fā)病中起著重要作用，血清25-羥基維生素D[25(OH)D]是評(píng)價(jià)機(jī)體內(nèi)維生素D水平的主要指標(biāo)。25(OH)D可以下調(diào)SREBP-1c mRNA及其靶基因乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶的表達(dá)，從而抑制脂肪合成；25(OH)D還可以上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)及其靶基因肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1，從而參與肝臟脂肪分解[15]。此外，動(dòng)物研究表明，25(OH)D在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和肝纖維化的發(fā)生中也起著重要作用，其缺乏可能通過(guò)炎性反應(yīng)介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)NAFLD的發(fā)病[16]。

此外，25(OH)D還可通過(guò)維生素D受體(VDR)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，研究顯示肝細(xì)胞的VDR表達(dá)與NAFLD活性評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，且與NASH的診斷密切相關(guān)[17]。因此，糾正25(OH)D缺乏可能是延緩單純性非酒精性脂肪肝進(jìn)展為NASH的潛在靶點(diǎn)[16]。

近年來(lái)25(OH)D在骨骼肌中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。有研究顯示，低水平的25(OH)D與肌少癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，25(OH)D缺乏會(huì)造成肌肉成分和直徑的組織學(xué)改變[18]。此外，Scott等[19]的研究結(jié)果顯示，25(OH)D可能對(duì)維持肌肉功能和增加骨骼肌質(zhì)量很重要。

VDR也存在于骨骼肌中，參與調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖分化相關(guān)的基因表達(dá)，補(bǔ)充25(OH)D可上調(diào)骨骼肌中VDR的表達(dá)，改善部分患者的肌肉強(qiáng)度和功能，從而抑制肌少癥的進(jìn)展[20]。一項(xiàng)老年病學(xué)研究表明，韓國(guó)老年男性體內(nèi)25(OH)D水平較低，可升高內(nèi)臟脂肪含量，并可降低肌肉質(zhì)量[21]。由此可見(jiàn)，缺乏25(OH)D可促進(jìn)NAFLD和肌少癥的發(fā)展。

5 衰老在NAFLD和肌少癥發(fā)病中的作用

肌少癥是一種年齡相關(guān)性疾病，衰老會(huì)發(fā)生去神經(jīng)支配導(dǎo)致的肌纖維喪失、肌肉質(zhì)量降低，以及脂質(zhì)在肌肉中沉積，使得肌少癥的患病率升高[22]。此外，伴隨著衰老，會(huì)出現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)水平下降，IGF-Ⅰ主要由機(jī)體的生長(zhǎng)激素(GH)/IGF-Ⅰ通路分泌，其參與了骨骼肌的蛋白質(zhì)代謝及骨骼生長(zhǎng)和重塑。研究顯示，GH/IGF-Ⅰ通路活性下降，是導(dǎo)致肌少癥發(fā)展的重要因素[23]。

研究顯示NAFLD患者體內(nèi)的IGF-Ⅰ水平較低，提示GH/IGF-Ⅰ通路活性下降會(huì)促使NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展[24]。此外，衰老也可直接促使NAFLD的發(fā)生，其他因衰老而引發(fā)的因素包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高、膽固醇轉(zhuǎn)換增加、低密度脂蛋白周轉(zhuǎn)減少和β氧化減少，這都會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)脂質(zhì)沉積的易感度升高，從而加速NAFLD的發(fā)展[25]。

6 缺乏體力活動(dòng)在NAFLD和肌少癥發(fā)病中的作用

缺乏體力活動(dòng)是肌少癥的危險(xiǎn)因素，會(huì)引起肌肉分解代謝增強(qiáng)和肌肉組織減少[26]，導(dǎo)致機(jī)體功能衰退和殘疾，使其更易缺乏體力活動(dòng)，從而形成惡性循環(huán)[4]。當(dāng)機(jī)體缺乏體力活動(dòng)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致腹部脂肪沉積增加，促發(fā)全身性炎性反應(yīng)和IR，進(jìn)一步減少機(jī)體脂質(zhì)和葡萄糖的氧化；缺乏體力活動(dòng)還會(huì)導(dǎo)致肝表型的線粒體含量和功能下降，使得三酰甘油輸出減少和脂肪酸合成增加，這些因素導(dǎo)致了肝臟的脂質(zhì)累積，共同參與了NAFLD的發(fā)病[27]。

7 慢性炎性反應(yīng)在NAFLD和肌少癥發(fā)病中的作用

慢性炎性反應(yīng)可能是促進(jìn)NAFLD進(jìn)展的重要因素。在NAFLD患者體內(nèi)，一些衡量炎性反應(yīng)狀態(tài)的細(xì)胞因子和生物學(xué)指標(biāo)如TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和C反應(yīng)蛋白(CRP)通常保持較高水平，這說(shuō)明NAFLD患者體內(nèi)存在慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)[14]。研究顯示肌少癥患者體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子和炎性指標(biāo)的水平也較高[28]，這支持了慢性炎性反應(yīng)與肌少癥之間存在關(guān)聯(lián)的結(jié)論[29]。這些炎性因子可參與細(xì)胞凋亡的激活，導(dǎo)致肌絲蛋白合成減少，并促進(jìn)橫紋肌細(xì)胞溶解，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量降低和肌少癥。因此，慢性炎性反應(yīng)可能同時(shí)促進(jìn)了NAFLD和肌少癥的發(fā)展。

8 一些特定的細(xì)胞因子在NAFLD和肌少癥發(fā)病中的作用

8.1 肌肉生長(zhǎng)抑制素

肌肉生長(zhǎng)抑制素(MSTN)是TGF-β超家族成員，由肌細(xì)胞產(chǎn)生和釋放，是骨骼肌生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，可抑制骨骼肌蛋白質(zhì)合成并促使骨骼肌蛋白水解[30]。研究發(fā)現(xiàn)，MSTN受體存在于肝星狀細(xì)胞(HSC)中，MSTN水平升高可激活HSC并促進(jìn)NAFLD的纖維化進(jìn)展；MSTN還可通過(guò)降低脂聯(lián)素水平來(lái)抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和脂肪氧化，從而提高肝臟脂肪含量[31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阻斷MSTN可提高肌肉質(zhì)量，對(duì)NAFLD的發(fā)生具有保護(hù)作用，并可改善胰島素敏感度[32]。NAFLD是否通過(guò)激活骨骼肌中的MSTN導(dǎo)致肌少癥，或肌少癥是否通過(guò)刺激HSC來(lái)促進(jìn)NAFLD的發(fā)展，仍需進(jìn)一步研究。

8.2 鳶尾素

鳶尾素是一種運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)性有益肌肉因子，其血漿水平隨運(yùn)動(dòng)而升高，鳶尾素可誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變，可顯著增加機(jī)體的能量消耗，從而降低體質(zhì)量，改善肥胖和IR狀態(tài)[33]。鳶尾素可通過(guò)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)調(diào)節(jié)PPARα，進(jìn)而調(diào)節(jié)肝臟的脂肪酸β氧化和脂質(zhì)代謝；其還可通過(guò)上調(diào)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21基因，從而改善肝臟脂肪變性和胰島素敏感度；循環(huán)鳶尾素水平與肥胖人群肝內(nèi)的三酰甘油含量及脂肪變性程度呈負(fù)相關(guān)，且獨(dú)立于其他代謝因素[34]。因此，當(dāng)機(jī)體患有肌少癥時(shí)，肌肉分泌鳶尾素減少，可促使NAFLD的發(fā)生。

8.3 瘦素

骨骼肌細(xì)胞分泌的瘦素有助于成肌細(xì)胞的增殖和分化，循環(huán)中瘦素也可能對(duì)骨骼肌具有重要的合成代謝作用，瘦素可提高肌肉質(zhì)量并降低MSTN的表達(dá)。此外，骨骼肌來(lái)源的瘦素對(duì)肝臟有潛在的保護(hù)作用。因此，骨骼肌質(zhì)量下降會(huì)導(dǎo)致自分泌的減少，導(dǎo)致其對(duì)肝臟潛在的保護(hù)作用減弱[35]，這可能是肌少癥與NAFLD之間的直接聯(lián)系。

9 小結(jié)

NAFLD與肌少癥之間存在關(guān)聯(lián)，上述病理生理機(jī)制共同參與了這兩種疾病的發(fā)生和進(jìn)展。這兩種疾病相互交織，其中一種疾病的存在都可增加另一種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。盡管NAFLD和肌少癥的相關(guān)研究越來(lái)越多，但仍有問(wèn)題尚待解決：(1)目前研究局限于亞洲人群，需對(duì)其他種族人群進(jìn)行研究；(2)目前尚未明確NAFLD是肌少癥的因還是果，需要更多的研究來(lái)揭示；(3)NAFLD和肌少癥的治療措施尚不完善，需及早對(duì)患者進(jìn)行診斷和治療，并制定針對(duì)這兩種疾病的臨床指南。