脂肪胰及其與非酒精性脂肪性肝病關系的研究進展

潘家興 陳源文

肥胖可導致肝臟、胰腺、心臟等器官發生脂肪沉積[1]，并可引起多種代謝性疾病。近年來脂肪在胰腺中沉積的現象受到越來越多的關注，其與代謝性疾病[如2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等]及非代謝性疾病(如胰腺炎、胰腺腫瘤等)的聯系是目前研究的熱點。迄今為止，胰腺脂肪沉積的發病機制、診斷標準及治療策略尚無共識，其與2型糖尿病、NAFLD等疾病之間的關系也存在爭議。本文采用的脂肪胰定義為與肥胖和代謝綜合征相關的胰腺脂肪沉積，并除外其他已知的可導致胰腺脂肪變性的病因。本文綜述了脂肪胰和NAFLD的病理生理學特點，以及兩者之間關系的研究進展，為脂肪胰發病機制、防治策略的研究提供參考。

1 脂肪胰的概述

1926年Schaefer[2]首次報道了胰腺脂肪沉積現象，后續研究相繼證實了這一現象，并發現肥胖、體質量指數(BMI)與胰腺脂肪沉積的程度顯著相關[3-4]。Smits等[5]基于胰腺脂肪沉積的病理生理機制對其作出了界定，指出“非酒精性脂肪性胰病”更符合“肥胖和代謝綜合征相關的胰腺脂肪沉積”這一定義，其不包括Shwachman-Diamond綜合征等先天性疾病所致胰腺脂肪沉積，也不包括各種原因(如病毒感染、手術創傷等)引起的胰腺腺泡細胞損傷繼發的脂肪組織替代[6]。目前有關脂肪胰患病率的流行病學報道較少。Singh等[7]對新西蘭人群(n=12 675)的研究顯示脂肪胰患病率約為33.0%，Lesmana等[8]對來自雅加達Medistra醫院的體檢者(n=1 054)的研究顯示脂肪胰患病率約為35.0%，Zhou等[9]對中國人群(n=1 190)的研究顯示脂肪胰患病率約為30.7%。今后亟需對脂肪胰進行深入研究。

肥胖是脂肪胰的重要高危因素。動物實驗和臨床研究均證明，胰腺脂肪含量與體質量、BMI的關系密切。此外，Uygun等[10]的研究顯示年齡增長、高血壓病、脂代謝異常(高脂血癥、高三酰甘油血癥等)、糖代謝異常(胰島素抵抗、2型糖尿病等)、NAFLD等因素也與脂肪胰的發生相關，并且年齡增長、高脂血癥、NAFLD是其獨立危險因素。

目前尚無脂肪胰的診斷標準，組織學檢查是脂肪胰診斷的金標準，但胰腺的解剖位置使得活組織檢查較為困難和危險。目前所獲知的脂肪胰病理組織學特點多來源于尸體解剖和動物實驗。Olsen[4]根據“胰腺組織在每個顯微鏡視野內的脂肪細胞百分比”提出胰腺脂肪評分系統：(1)1級 脂肪細胞百分比≥51%；(2)2級 脂肪細胞百分比26%～50%；(3)3級 脂肪細胞百分比15%～25%；(4)4級 脂肪細胞百分比8%～14%。Smits等[5]在其基礎上進行修訂，增加“脂肪細胞百分比≥75%”這一級，以評估胰腺脂肪的浸潤程度。與活組織檢查相比，影像學檢查在臨床應用中具有優勢。腹部B超、CT、MRI、超聲內鏡(EUS)、磁共振波譜成像(MRS)用于脂肪胰診斷和評估均有報道。Yang等[11]提出了脂肪胰的B超診斷標準：胰腺外形飽滿，體積增大，邊緣模糊，且胰腺頭部、體部和尾部的回聲強度強于脾臟，可診斷為脂肪胰。然而，由于胰腺位于腹腔深處，B超易受胃腸道氣體、腹壁脂肪及周圍臟器干擾，使其應用價值有限。MRI、MRS診斷脂肪胰的準確率與組織學檢查相近，但因其費用較高而限制了臨床應用。脂肪胰的診斷和評估標準的建立有待篩檢技術的發展和更多臨床研究的分析。

2 脂肪胰與NAFLD的關系

2.1 兩者的流行病學研究差異

脂肪胰與代謝性疾病的關系仍存在爭議。van der Zijl等[12]的研究提示糖耐量受損程度與胰腺脂肪含量相關，通過生活方式干預降低胰腺脂肪含量可改善糖耐量，這提示脂肪胰與2型糖尿病的發生密切相關。然而，Yamazaki等[13]的隊列研究表明脂肪胰與2型糖尿病無明顯關聯，提出需要更多大樣本的臨床研究來闡明兩者之間的關系。

脂肪胰與NAFLD的關系也存在爭議。目前學者們普遍認可的是NAFLD與代謝綜合征關系密切[14]，脂肪胰也與代謝綜合征關系密切[7, 15]，脂肪胰可能是代謝綜合征的預測因子[16]。然而，關于脂肪胰與NAFLD的關系存在3種觀點：(1)NAFLD既是脂肪胰的危險因素，也是脂肪胰發生的預測指標。一項病例對照研究顯示NAFLD是脂肪胰發生的預測指標(OR=2.0)，NAFLD是脂肪胰的危險因素[17]。(2)脂肪胰是NAFLD的獨立危險因素，脂肪胰可作為NAFLD發生的預測指標。對健康人群的MRI篩檢數據的分析顯示，胰腺和肝臟脂肪百分比之間存在顯著相關性[7]。Catanzaro等[18]的研究結論與此一致，并提出脂肪胰可作為內臟脂肪異位沉積的預測指標。Yang等[11]的研究發現，脂肪胰患者的NAFLD發病率顯著高于非脂肪胰者，重度脂肪胰患者的NAFLD發病率顯著高于輕度脂肪胰患者，進一步明確了兩者的關系。(3)脂肪胰與NAFLD無明顯的因果關系，它們均是肥胖所致脂肪異位沉積的結果。Lee等[19]的研究顯示胰腺脂肪沉積與肝臟脂肪變性之間并無因果關系。Pacifico等[20]的研究顯示，在矯正BMI這一因素后，脂肪胰與NAFLD之間的關聯就不顯著了。更有趣的是，一項針對肥胖患者接受減肥手術后肝臟和胰腺脂肪丟失情況的研究發現，肝臟和胰腺的脂肪丟失是組織特異性的脂肪動員，這間接說明了胰腺和肝臟的脂肪沉積可能是相互獨立的[21]。

總之，脂肪胰與NAFLD之間是否存在因果關系尚不能確定。分析針對兩者關系的研究結論存在差異的原因：一方面是因為目前脂肪胰尚無統一的診斷標準及方法，各研究之間可能存在由于診斷不準確而導致的誤差；另一方面是因為脂肪胰的病理生理機制尚未明確，尚缺乏從分子生物學水平去闡明兩者關系的研究。

2.2 兩者的病理生理機制特點與相互聯系

在組織起源上，胰腺和肝臟均為由內胚層分化而來的消化系統實質性器官。在流行病學和危險因素方面，兩者高度相似，且均與代謝綜合征密切相關。這些都提示脂肪胰與NAFLD可能在病理生理機制上存在聯系。

2.2.1 NAFLD的病理生理機制 關于NAFLD的發生、發展機制，“二次打擊”學說獲得普遍認可[22]。“第一次打擊”指肝細胞中三酰甘油沉積所致肝細胞脂肪變性，在此過程中，胰島素抵抗、高胰島素血癥、高水平的循環游離脂肪酸(FFA)起著重要作用[23]。“第二次打擊”是指在肝細胞內脂質沉積的基礎上，由氧化應激、脂質過氧化及促炎細胞因子等共同作用導致肝細胞損傷、炎性反應狀態和纖維化。肝臟線粒體是FFA進行β氧化和活性氧(ROS)生成的主要部位。肝細胞攝取過量的FFA時，在線粒體過氧化物酶體和細胞色素P450同工酶(CYP2E1)的誘導下，線粒體可產生過量的ROS。ROS可誘導中性粒細胞浸潤引起肝臟炎性反應，還可刺激肝星狀細胞(HSC)產生膠原，導致肝臟纖維化[24]。

此外，免疫損傷在NAFLD發生、發展中也發揮著重要作用。肥胖機體中，慢性炎性反應可導致肝細胞攝取FFA增加及促進肝細胞脂肪合成，同時可抑制脂肪氧化分解[25]。在NAFLD發展機制中，一方面氧化應激可導致蛋白變性從而誘導免疫損傷，另一方面脂肪組織所分泌的促炎因子也參與其中。如脂肪組織分泌的白細胞介素-6(IL-6)作用于肝臟，具有促炎作用(如激活Kupffer細胞)，可激活HSC，從而促進肝纖維化發生[26]。

2.2.2 脂肪胰的病理生理機制 脂肪胰的發生、發展機制尚不清楚。Mathur等[27]的動物實驗顯示，脂肪胰小鼠體內腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-1β水平均明顯升高。Zhou等[28]的動物實驗表明，瘦素分泌減少與胰腺脂肪沉積相關。這些研究結果提示肥胖導致的慢性低水平炎性反應、脂肪因子分泌失衡可能參與了脂肪胰的發生：(1)慢性炎性反應可能導致胰腺細胞損傷。在一項高脂飲食喂養的雄性Wistar大鼠實驗中，大鼠胰腺腺泡及胰島細胞出現明顯的萎縮及空泡樣變，進而發生脂肪細胞替代，脂肪組織的局部沉積又可進一步導致胰腺組織炎性損傷[25]。(2)慢性炎性反應可降低脂肪組織儲存脂肪的能力，進而導致脂肪在非脂肪組織中沉積。Salles等[29]的研究顯示，降低炎性因子水平可提高脂肪組織的儲脂能力，繼而可減少非脂肪組織發生脂質沉積。此外，體外實驗表明，IL-6、TNF-α可通過影響敏感性脂肪酶、三酰甘油脂肪酶的表達，以降低脂肪組織的儲脂能力[30-31]。

胰島素抵抗、脂質過氧化、氧化應激也可能參與了脂肪胰的進展。Mathur等[27]的實驗顯示，與正常小鼠相比，脂肪胰小鼠的三酰甘油、FFA水平均明顯升高。有文獻報道2型糖尿病患者胰腺中ROS增加與胰腺線粒體功能障礙相關[32]。此外，脂肪胰的進展可能還與血清中過高水平的FFA激活了促炎的核因子-κB(NF-κB)信號通路有關[33]。在脂肪胰的進展中，是否存在脂肪性胰腺炎、胰腺纖維化、胰腺腫瘤的進展過程還有待進一步研究。

2.2.3 脂肪胰與NAFLD病理生理機制的關系 如上所述，脂肪細胞因子、炎性因子均在脂肪胰與NAFLD發病中起著重要作用，而在兩者的聯系中，肥胖可能起著橋梁作用。肥胖機體中脂肪組織可分泌脂肪因子，包括瘦素、脂聯素及IL-6、IL-1β和TNF-α。正常機體中，脂肪因子的分泌既受到代謝的調控，也參與代謝，其總體水平處于動態平衡中。當機體肥胖時，脂肪因子的分泌出現紊亂。有研究顯示肥胖患者中IL-6、TNF-α等促炎因子水平升高，機體處于慢性低水平的炎性反應狀態[5]。此外，肥胖患者體內可發生脂肪細胞堆積。堆積的脂肪細胞增大到一定程度時可釋放FFA，導致循環FFA水平升高。高水平的循環FFA可引起胰島素抵抗、非脂肪組織發生脂肪變性等代謝紊亂，也可引起機體促炎因子水平升高。

由此可見，在脂肪胰和NAFLD的發生、發展中，肥胖起著關鍵作用。肥胖患者存在慢性炎性反應狀態、脂肪因子失衡，可導致胰腺、肝臟發生脂肪沉積，同時可繼發胰島素抵抗、FFA水平升高及非脂肪組織的糖、脂代謝紊亂，這可能是脂肪胰和NAFLD共同的病理生理機制。當胰腺發生脂肪沉積并引起全身代謝紊亂時，胰島素抵抗、高水平的循環FFA、脂質過氧化、氧化應激等因素可能參與了肝臟發生脂肪沉積的過程。發生NAFLD時，胰腺同樣可因這些因素發生脂肪沉積。

總而言之，脂肪胰與NAFLD的病理生理機制上有密切聯系。然而，NAFLD的“二次打擊”學說是否可應用于脂肪胰的胰腺炎性反應中，脂肪胰進展為胰腺纖維化、胰腺腫瘤的機制是否與NAFLD相似，NAFLD研究中的關鍵分子生物學途徑及分子是否可作為脂肪胰研究的重點，這都需要更多的基礎研究深入探索。

3 小結

雖然脂肪胰與NAFLD、2型糖尿病等多種代謝性疾病的因果關系尚存在爭議，但它們都與代謝綜合征關系密切，甚至均被認為是代謝綜合征的內臟表現。目前看來，脂肪胰與NAFLD在流行病學、異常血清代謝指標方面的相似性，與兩者發生、發展病理生理機制上的緊密聯系是相符的。無論是建立統一的脂肪胰診治方案，還是闡明脂肪胰與肥胖相關的代謝性疾病之間的復雜關系，都需進行大規模、長期前瞻性研究及基礎研究。此外，在關注胰腺或肝臟的脂肪沉積現象時，不能忽視可能存在另一臟器發生或將要發生脂肪沉積的情況。