功能性便秘和便秘型腸易激綜合征的治療研究進展

王珺文 孫會會 姜元喜 陳 瑩 許樹長

功能性便秘(FC)和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)均為功能性腸病，是下消化道常見的動力障礙型疾病[1]。FC分為出口梗阻型便秘(OOC)、慢傳輸型便秘(STC)及混合型便秘(MC)，IBS-C是腸易激綜合征(IBS)的一種亞型。FC和IBS-C患者均不存在器質性病變，在臨床表現及病理生理方面有許多相似之處，主要區別在于腹痛是否為主要癥狀[2]。FC及IBS-C的發病率較高，雖不危及生命，但嚴重影響患者的生活質量，且占用了大量的醫療資源。本文從生活方式干預、藥物治療、非藥物治療及精神心理干預方面綜述了FC及IBS-C的治療研究進展，以期為這兩種疾病的治療提供思路。

1 生活方式干預

生活方式干預是輕至中度慢性便秘的一線治療方法。養成規律的排便時間，并采用有利于打開直腸角的體位(如蹲坐前傾位)排便對改善排便困難有益。每日攝入20～50 g纖維可有效提高排便頻率及改善糞便性狀，在此基礎上，增加液體攝入量及體育鍛煉均可促進腸道蠕動、軟化糞便，達到積極效果[3]。近年來有學者將減少可酵解的寡糖、單糖、雙糖和多元醇(FODMAP)飲食作為IBS-C的一線治療手段。FODMAP是具有滲透活性的短鏈碳水化合物，包含低聚糖(小麥、洋蔥、大蒜、豆類等)、雙糖(牛奶、奶制品等)、單糖(芒果、蜂蜜、果醬等)和多元醇(蘋果、花椰菜、蘑菇等)，它們不易吸收并可在腸道菌群作用下迅速發酵。其滲透活性和發酵產生的氣體易導致腸腔擴張，從而促發或加劇IBS患者的胃腸道癥狀。大量研究顯示，適當減少攝入FODMAP含量豐富的食物，以低FODMAP飲食(如燕麥、小米、木薯粉、無乳糖牛奶等)作為替代，能有效改善IBS患者的腹痛、腹脹，但其對FC的療效尚不明確[1,4]。

2 藥物治療

目前滲透性瀉藥及刺激性瀉藥仍是治療慢性便秘的常用藥物。常用的滲透性瀉藥包括聚乙二醇(PEG)、乳果糖及鎂鹽，刺激性瀉藥包括蒽醌類藥物(如大黃、番瀉葉、蘆薈等植物性瀉藥)和二苯甲烷類藥物(如酚酞、比沙可啶、吡苯氧磺鈉等)。這些藥物通過增加腸道內水分、刺激腸蠕動以達到促進排便的作用。聯合使用解痙藥(如奧替溴銨、東莨菪堿)可明顯改善患者的腹部癥狀。然而，由于近半數慢性便秘患者不能通過傳統藥物治療改善病情，因此一些新藥受到了關注。

2.1 新型腸道促分泌劑

腸道促分泌劑(Secretagogues)可刺激離子和水向腸腔內分泌，從而加速腸道運輸并促進排便。氯離子通道激活劑魯比前列酮(Lubiprostone)及鳥苷酸環化酶C激動劑利那洛肽(Linaclotide)、普卡那肽(Plecanatide)在FC及IBS-C治療中的應用均獲得了美國食品和藥品管理局(FDA)批準，其中魯比前列酮已進入中國市場[5]。近期鈉/氫交換異構體3(NHE3)的強效小分子抑制劑Tenapanor作為IBS-C新藥也已獲得美國FDA批準。Tenapanor通過抑制胃腸道NHE3的轉運以減少飲食中鈉離子的吸收，導致腸道內鈉離子增加，其還可調控小腸上皮細胞的緊密連接，增加跨上皮電阻并降低磷酸根離子的通透性，最終導致腸液增加從而緩解便秘癥狀[6]。近期的大樣本臨床試驗表明，Tenapanor可有效改善IBS-C患者的腹部癥狀和全身癥狀，且總體耐受性良好，但其對FC的療效尚未可知[7]。

2.2 5-羥色胺4受體激動劑

在腸道發現的7個5-羥色胺受體(5-HTR)亞型中，5-HT4R起著促進腸道分泌、增強腸道蠕動及運輸的重要作用。普蘆卡必利(Prucalopride)是一種高選擇性5-HT4R激動劑，其作為新型促胃動力藥，在中國及歐洲應用于輕瀉劑難以完全緩解癥狀的女性FC患者。多項多中心隨機對照臨床研究顯示，Prucalopride可有效改善FC患者的腹痛、腹脹等主要癥狀，無心血管方面的不良反應，推薦劑量為2 mg/d，老年人(65歲以上)劑量減半[8-9]。然而，Prucalopride對于IBS-C的治療作用尚待確定。在嚴重便秘患者的治療中，Prucalopride與其他藥物(如Lubiprostone、Linaclotide)聯合應用的療效亦值得進一步關注[2]。此外，一些可能用于治療慢性便秘的高選擇性5-HT4R激動劑如Velusetrag(TD-5108)、Naronapride(ATI-7505)及YH12852均在臨床試驗中[10-11]。

2.3 膽汁酸轉運抑制劑

Elobixibat(A3309)是一種新型口服制劑，可高選擇性抑制回腸膽汁酸轉運，干擾膽汁酸鹽的腸肝循環，促進膽汁酸在肝臟的合成并將其排入腸腔，從而發揮促進腸道分泌及蠕動的作用。近年來多項日本的慢性便秘臨床研究證實，餐前服用Elobixibat在增加完全自主排便次數方面存在劑量依賴性，且每日攝入20 mg后患者仍可很好耐受，其還可改善其他腸道及腹部癥狀[12-13]。由此可見，Elobixibat在IBS-C及FC的治療中具有良好的應用前景，目前仍需更多的研究以評估其持續療效和不良反應。

2.4 益生菌與抗生素

益生菌可抑制潛在致病菌，調節腸道微生物，促進免疫細胞增殖，雙歧桿菌可降低腸道pH值，增強腸蠕動，近年來在慢性便秘的研究中受到重視。Yoon等[14]對嗜熱鏈球菌和植物乳桿菌的隨機對照試驗結果顯示，益生菌可顯著改善慢性便秘患者(n=171)的糞便性狀，且停藥后植物乳桿菌對糞便性狀的改善作用仍然存在。然而，亦有多項研究顯示益生菌(如雙歧桿菌)對慢性便秘的療效不明顯[15-16]。目前益生菌的研究是熱點，但多數研究的樣本量較小，且涉及的益生菌種類各異，因此今后亟需對特定的益生菌進行大樣本的可靠性研究。

由于腸道產甲烷菌可通過減弱腸蠕動而導致便秘，故抗生素在慢性便秘患者中的療效亦受到關注。有臨床試驗顯示，68%的IBS-C患者在接受利福昔明治療后，腹脹、腹痛明顯緩解，且可維持10～12周的長期改善[17]。此外，利福昔明和新霉素聯合用藥可更有效地治療IBS-C，且療效與患者呼氣試驗中甲烷水平相一致[18]，但尚未有研究確定其對FC是否有療效。

2.5 抗焦慮抑郁藥物

臨床治療功能性胃腸病相關的抗焦慮抑郁藥物包括三環類抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)及5-HTR激動劑。低劑量的抗焦慮抑郁藥物被推薦用于治療IBS-C，療程通常需6個月以上[2]。SSRI不僅可調節內臟高敏感，且有增強腸道蠕動的作用，研究證明氟西汀、帕羅西丁、西酞普蘭均可有效改善IBS-C患者的腹脹、腹痛及糞便性狀[19]。然而，TCA因其不良反應為便秘而不適用于IBS-C患者。一些研究證實5-HT1R激動劑坦度螺酮(Tandospirone)對IBS患者有較好的療效，但由于其可導致便秘而僅適用于腹瀉型IBS患者。目前對于FC患者，除非有明確的精神疾病合并癥，否則不推薦使用抗焦慮抑郁藥物。

3 非藥物治療

3.1 生物反饋治療

肛腸生物反饋療法(BFT)是采集直腸壓力和肛門外括約肌電信號，通過視頻和音頻指示形成反饋，指導患者進行肛門括約肌的協調運動。盡管試驗方法不盡相同，眾多研究表明短期(4周)及長期(12個月)BFT在治療FC方面優于運動、瀉藥及抗焦慮抑郁藥物[20]。有研究顯示，對OOC患者進行BFT聯合經肛門電刺激治療可持續改善其腸道癥狀和肛腸功能[21]。BFT暫未發現有不良反應和并發癥，患者自身是否有意愿和能力遵循指示并完成再訓練是治療成功的關鍵。目前BFT在歐美的相關共識中已被A級推薦用于治療OOC，但今后尚需更多研究以探討標準化的治療設備、技術和方案[22]。

3.2 骶神經刺激

骶神經刺激(SNS)是一種植入式神經調節微創方法，使用預先植入的臨時電極，以持續低頻電刺激骶神經L3～L4，如果被證明有效則永久植入。成人IBS和FC管理指南提出SNS可改善直腸敏感度和結腸收縮功能[2]。然而，一項納入59例難治性STC患者的雙盲試驗中，與偽刺激組相比，SNS組在3周的治療時間內排便頻率并未改善[23]。一項2015年的薈萃分析顯示，SNS可改善患者的排便失禁，但不能改善慢性便秘癥狀[24]。因此，SNS的有效性存在爭議。此外，由于感染、植入后疼痛、組織腐蝕等不良事件的發生，SNS僅考慮應用于難治性STC患者。

3.3 肉毒桿菌毒素注射

應用肉毒桿菌毒素(BTX)對肛門括約肌進行化學去神經治療被認為具有較好的應用前景。BTX-A通過突觸前抑制乙酰膽堿釋放引起肌肉的可逆性麻痹，具有強大的肌肉松弛作用?；谶@一原理，BTX-A注射在一些小樣本試驗中被用于治療OOC、肛門疼痛等。有研究顯示，對單純BFT無效的難治性痙攣性OOC患者，BTX-A注射聯合BFT具有滿意的短期療效[25]。有趣的是，慢性FC兒童患者的肛門括約肌注射BTX-A后，發現其排便疼痛及排硬便次數顯著減少，且其有效性與患者的肛門括約肌動力學差異無關[26-27]。因此，無論患者的肛門括約肌動力如何，都可以考慮對頑固性便秘患者進行注射。相比于BFT，BTX-A對患者的配合度要求更小，更易實施，但BTX-A注射不僅費用昂貴，且不良反應包括疼痛和排便失禁。目前相關臨床試驗的樣本量均較小，對BTX-A用于治療慢性便秘的研究仍處于初始階段，BTX劑量、注射部位、療程、與BFT聯合應用，以及超聲與肌電圖的應用等問題尚待解決[28]。

3.4 糞便微生物移植

糞便微生物移植(FMT)是一種將健康人糞便中的功能性細菌移植到患者腸道，從而取代腸道菌群來調節腸道和腸外疾病的方法。近年來，FMT治療IBS及FC的療效越來越受到關注。一項非盲法臨床試驗結果顯示，經過12周的FMT治療后，75%IBS患者的臨床癥狀得到充分緩解[29]。此外，亦有研究顯示，對STC患者，常規治療加6 d的FMT移植后，糞便稠度評分和結腸傳輸時間較對照組均有明顯改善[30]。目前仍需大樣本隨機雙盲試驗以證實FMT在IBS及FC治療中的作用及安全性。

3.5 精神心理干預

在功能性胃腸病中，精神心理因素越來越受到重視。羅馬Ⅳ標準將IBS、FC等疾病另稱為腸-腦互動異常，強調了中樞神經系統、“腦-腸軸”對該類疾病起著重要作用[31]。多項臨床研究顯示IBS-C早期負性事件得分高，即精神心理因素可能是IBS-C發病的始動環節，而FC則可能是由長期存在的便秘導致的精神心理癥狀。因此，身心干預在IBS-C及FC的治療中不容忽視。心理干預可減輕患者的壓力，調節內臟感覺閾值，從而改善疼痛和排便障礙的臨床表現。近年來的系統性回顧性研究顯示，心理干預(包括認知行為治療、正念、情感意向引導、催眠及情感意識訓練等)對改善IBS患者的腸道癥狀和心理癥狀均有一定的作用[32]。然而，對于FC患者，尚未有可信的研究證明精神心理干預的有效性。

4 小結

近年來，針對FC及IBS-C的研究對臨床治療具有重要價值。生活方式干預及傳統瀉藥使用仍是臨床上針對慢性便秘的常見治療方法，然而大量患者病情未有改善。多種新型促分泌藥物、促動力藥物及膽汁酸轉運抑制劑為IBS-C及FC的藥物治療提供了新的選擇。腸道微生態改善藥物包括益生菌、抗生素等值得進一步關注。此外，非藥物治療方法也有了較大的進展，BFT、SNS、BTX注射及FMT為特殊類型便秘的治療提供了廣闊的應用前景?？菇箲]抑郁藥物及心理干預對IBS-C患者有一定療效，但尚不推薦用于FC患者。雖然目前各種新方法拓寬了治療路徑，但針對不同程度、不同分型的FC及IBS-C患者的治療仍缺乏系統、完善的推薦指南，如何有效實施梯度化、個體化治療方案，縮短治療周期并節省醫療費用，有待進一步探究。