血漿纖維蛋白原與胃癌相關性的研究進展

朱阿穎 靖大道

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，據全球范圍統計，其發病率和病死率分別居惡性腫瘤的第5位和第3位[1]。中國每年約新發40萬例胃癌，發病率居惡性腫瘤的第2位，病死率居第3位[2]。在1847年，血漿纖維蛋白原(Fib)由德國病理學家Rudolf Virchow最早命名，是凝血過程中的中心蛋白。近年來研究發現，Fib不僅與凝血、妊娠、糖尿病和高血壓等相關，還與多種惡性腫瘤的診斷和預后有一定關系，如胃癌[3]、非小細胞肺癌[4-5]、肝細胞癌[6]、胰腺癌[7]、喉鱗癌[8]和結直腸癌[9]等[10-12]。有研究表明，術前Fib水平可在一定程度上預測胃癌患者的預后，有望為經手術治療及化學治療的患者提供進一步的診療方向[13]。本文就Fib與胃癌的發生、發展之間的關系作一簡要綜述。

1 Fib的結構與功能

Fib是相對分子質量為340 000的可溶性大分子糖蛋白，其半衰期為3～5 d，在血漿中的表達水平通常為2.0～4.0 g/L[14]。人體中約75%的Fib存在于血漿中，其余分布在血小板、淋巴液和組織液中。Fib的形成和結構穩定性不僅受個體遺傳和環境等因素的影響，還與機體的凝血、血栓形成、妊娠、炎性反應、感染、惡性腫瘤等有著密切聯系。白細胞介素-1(IL-1)是一種炎性細胞因子，可抑制Fib生成；而Fib的降解產物(FDP)、IL-6和糖皮質激素等則可促進Fib在肝細胞中合成[15]。作為初級止血過程的必需凝血因子，在凝血過程中，可溶性Fib通過凝血酶轉變為不溶性纖維蛋白，以達到穩定血凝塊，促進止血的目的。當機體受到損傷和發生炎性反應時，Fib表達上調，其在血液中的表達水平可升高10倍，以此來維持體內生理功能的穩定[16]。

2 胃癌患者Fib的變化趨勢及其機制

2.1 胃癌患者Fib的變化趨勢

Fib可促進胃癌的生長、浸潤和轉移，并可降低胃癌的預后生存率。研究表明，與胃良性病變患者相比較，胃癌患者Fib表達水平明顯升高，且與胃癌分期呈正相關[17]。Yamashita等[18]對405例晚期胃癌患者術前Fib水平進行了評估，以探究Fib水平與胃癌患者的臨床相關性。結果發現，Fib水平與腫瘤的浸潤深度密切相關，即晚期胃癌的Fib水平顯著高于早期患者，尤其是T2期患者，且無高Fib血癥患者的預后生存率更佳。上述研究結果提示，為了早期預測胃癌患者的預后生存率，應密切監測患者的Fib水平。

2.2 胃癌患者Fib表達水平升高的機制

胃癌會導致血液出現高凝狀態，增高患者對自發性血栓和術后血栓的易感性。在胃癌患者中，除了手術和放射、化學治療等治療手段會導致血液出現高凝狀態之外，凝血系統的激活、凝血因子的消耗、纖維蛋白溶解的激活等也會升高患者出現血栓并發癥的風險，這是胃癌與凝血系統相互作用導致的結果[19]。交叉連接的纖維蛋白和Fib相關蛋白從胃癌細胞間質內的局部血管向外滲透，在腫瘤的生長和擴散中起著重要作用。胃癌細胞質基質是一個與凝血相關的、復雜的微環境，其形成過程受到腫瘤細胞生長及轉移的顯著影響。此外，胃癌細胞還可通過分泌腫瘤壞死因子、組織因子(TF)和癌促凝物質(CP)等與止血和纖溶相關的生物活性物質，增強止血作用，抑制纖溶系統形成血液的高凝狀態[20]。

3 Fib水平在胃癌分期及預后評估中的應用

研究表明，術前Fib水平與胃癌的早期診斷、血液和淋巴結轉移、進展、分期和預后有著密切的臨床相關性[21-23]。

胃癌患者的早期癥狀往往不明顯，隨著病情進展，癥狀才日益加重。因此，需要一系列非癥狀學的檢查來確診胃癌，如胃鏡及其相關的病理活組織檢查、上腹部增強CT等。研究表明，監測胃癌患者的Fib水平有助于疾病的及早確診及進一步的治療，并可以改善預后情況。Yu等[3]對1 090例胃癌患者進行了為期8年的隊列研究，結果表明Fib水平在胃癌早期即升高，隨著腫瘤的進展，Fib的水平也逐漸升高。越來越多的研究表明，Fib有望成為胃癌的診斷和預后預測指標之一。Repetto等[24]進行的關于Fib β鏈的蛋白質組學研究發現，Fib的存在形式與高凝狀態相關的血液參數有關，Fib可能會成為胃癌診斷的新標志物，提示今后可進一步研究腫瘤與凝血系統之間的相互聯系。

Fib水平與胃癌腫瘤大小、淋巴結清掃方法、浸潤深度、淋巴結轉移、TNM分期有著密切聯系。研究表明，Fib水平與胃癌的進展呈正相關，進展期胃癌患者的Fib水平相較于早期胃癌及良性病變均顯著升高[17]。Yu等[17]和Yamashita等[18]研究發現，T2、T3/T4期患者的Fib水平顯著高于良性病變及T1期患者，且腫瘤的浸潤深度與Fib水平具有顯著相關性，提示Fib是胃癌臨床進展期的一個有效生物標志物。

近年來，越來越多的學者開始關注Fib在胃癌預后評估方面的價值。Yamamoto等[25]為了探究Fib水平對于預測胃癌復發的易感性和特異度的價值，統計分析了600余例胃癌患者的術前資料，結果表明術前血漿Fib水平對胃癌術后生存率有一定的預測價值。術前使用Fib水平預測胃癌患者的復發和預后，有助于確定患者是否需要輔助化學治療。目前有關Fib聯合其他生物標志物在胃癌中的意義也備受關注。Arigami等[26]和Yamamoto等[27]評估了以Fib和中性粒細胞比率(NLR)為基礎的F-NLR評分的臨床適用性，以便推測化學治療或放射治療對晚期胃癌患者的治療效果和預后，研究認為F-NLR評分作為預測胃癌患者的預后指標之一，具有一定的應用價值。Palaj等[23]的研究納入了136例胃癌患者，結果表明胃癌患者術前Fib和白蛋白(Alb)水平與淋巴結轉移情況顯著相關。Wakatsuki等[28]探究了Fib與血小板的比值(FPR)對于預測胃癌患者預后的價值，認為術前FPR較Fib水平更易于計算，對于預測胃癌患者的預后更有意義；術前FPR高的患者，需選擇新輔助化學治療或雙重輔助化學治療。有多項針對胃癌預后情況的研究顯示，術前Fib-Alb評分是接受胃癌根治術患者術后復發的獨立預后因素[29-31]。

4 抗凝療法在腫瘤化學治療中的應用

血液的高凝狀態會導致血液流速減慢，從而使藥物進入腫瘤細胞內的速度變慢，進而影響化學治療藥物的療效[16]。因此，患者在進行化學治療的同時應進行抗凝治療[19]。肝素是目前臨床上常用的抗凝藥物。纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)可抑制正常細胞凋亡，提高細胞存活率。此外，目前研究聚焦于對腫瘤間質中特定惰性成分有特效的單克隆抗體，以及將腫瘤間質屏障與靶向治療相結合所形成的小細胞毒性藥物，有望成為治療腫瘤的新方法[31]。目前抗腫瘤治療的重點是通過抗凝和抗血管生成藥物與抗腫瘤藥物的聯合使用，從而減少血栓和血管病變的發生。

5 結語

高Fib血癥與胃癌不良預后之間的潛在機制仍需進一步研究。胃癌細胞可能是通過改變其內部結構以達到促進腫瘤細胞生長、浸潤和轉移的目的，進而擾亂患者的凝血和止血系統。胃癌患者凝血途徑的異常激活通常伴隨著Fib水平顯著升高。Fib在胃癌的發生、發展和轉移中發揮著作用，血漿Fib水平可能是預測胃癌患者預后、不良反應、血栓形成風險和總體生存率的重要生物標志物。今后需進一步探究胃癌患者凝血途徑的特征，并將凝血系統與胃癌的分子機制聯系起來，從而為胃癌患者的診斷和治療提供新的思路和靶點。