Betatrophin的研究進展

江 洋 劉 冰

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院 1 眼科 2 醫(yī)學檢驗科 301800

早在2013年Yi等人[1]首次提出了Betatrophin的概念，他們通過給成年小鼠注射胰島素受體拮抗劑S961，誘導出了劑量依賴性的胰島素抵抗及β細胞增生，并且通過全基因組分析在小鼠肝臟及白色脂肪組織中發(fā)現了某種高表達基因，Yi等人將此基因及其表達產物命名為Betatrophin，并證明該基因可促進β細胞增殖并改善胰島素抵抗。近年來隨著胰島素抵抗和血脂異常相關的復雜代謝紊亂癥候群越來越被人們所關注，Betatrophin作為調節(jié)糖脂代謝的重要一環(huán)，逐步成為人們關注的熱點。本文將針對Betatrophin與糖脂代謝的關系及其與糖尿病視網膜病變等血管并發(fā)癥的相關性研究進展做一綜述，以期更加全面并客觀地了解Betatrophin在機體代謝中起到的重要作用。

1 Betatrophin的結構和表達

Betatrophin屬于血管生成素樣蛋白(ANGPTL)家族，該類型蛋白是最近發(fā)現的一類與血管發(fā)生相關的蛋白因子，屬于分泌性糖蛋白。ANGPTL蛋白家族共有8個成員，他們具有類似的結構，即 N端的卷曲螺旋結構域和C端纖維蛋白樣結構域，Betatrophin又稱為ANGPTL8，但其缺乏C端纖維蛋白樣結構域，只具有N末端卷曲螺旋。研究證實人類的Betatrophin基因定位于染色體19p13.2，鼠類該基因定位于第9號染色體，人類的Betatrophin氨基酸序列與鼠類有73%同源性，82%相似性。Betatrophin在小鼠的多個器官組織中均有表達，如肝臟、棕色脂肪、白色脂肪、腎上腺腺體組織、十二指腸、小腸等，而在人類則主要表達于肝臟[2]。

2 Betatrophin與血糖的關系

通過Yi等人[1]的動物實驗我們發(fā)現Betatrophin可以促進小鼠胰島β細胞增殖，并且增殖的β細胞能夠維持正常的分泌功能，且在沒有胰島素抵抗的情況下Betatrophin也可以促進β細胞的復制，因而Betatrophin有望成為糖尿病治療的新靶點，但是隨著研究的深入，在人類身上Betatrophin似乎不具有相同的功能。Jiao等人[3]將小鼠的胰島移植到經S961處理的產生胰島素抵抗的NOD-Scid免疫缺陷小鼠的腎囊膜中，其胰島β細胞復制率顯著增加，與之相反，作者將5例死亡的4～53歲非糖尿病器官供體的胰島同樣移植到免疫缺陷小鼠的腎囊中，觀察到人類胰島反應不佳，即使在Betatrophin增加的情況下，β細胞的復制也幾乎可以忽略不計。

同樣在臨床觀察中Betatrophin對血糖的影響也存在爭議。Espes等人[4-5]首先發(fā)現不論1型或2型糖尿病患者其Betatrophin水平明顯升高，Chen等人[6]不僅發(fā)現Betatrophin水平在初診2型糖尿病患者中顯著升高，并且升高幅度與空腹血糖水平、餐后2h血糖水平及胰島素抵抗程度正相關。但是Fenzl等人[7]研究發(fā)現2型糖尿病患者與對照組間血漿Betatrophin水平不存在明顯差異，并且Betatrophin與維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)相關指數(如胰島素水平、C-肽、HOMA-IR等)之間無明顯的統(tǒng)計學關聯。值得注意的是在我們在分析Betatrophin和2型糖尿病患者血糖變化的關系時需要慮到Betatrophin的影響因素。近期一篇包含11篇相關文獻的薈萃分析[8]指出不同人種的Betatrophin水平存在差異，中國人2型糖尿病患者的Betatrophin升高，白種人未見類似改變。Gomez-Ambrosi等[9]發(fā)現不同性別間的Betatrophin水平存在差異，女性高于男性[(21.1±16.0)ng/ml VS(34.1±20.1)ng/ml]。Gao等人[10]也認為餐后2h血糖是Betatrophin水平的獨立影響因素。故我們在討論二者關系時應當考慮人種、性別、餐后2h血糖等其他因素對Betatrophin水平的影響。

3 Betatrophin與血脂的關系

Betatrophin是一種對營養(yǎng)刺激十分敏感的因子，有研究發(fā)現[11]禁食明顯抑制Betatrophin基因表達，高脂飲食明顯促進Betatrophin基因表達。Ren等人[12]發(fā)現敲除Betatrophin基因的小鼠血漿甘油三酯水平僅為野生型小鼠的1/3,并且Betatrophin參與甘油三酯水平表達的基因調控。多項研究[10,13]表明Betatrophin升高了2型糖尿病患者血漿甘油三酯水平。Betatrophin雖然缺乏C端纖維蛋白樣結構域,但其N末端卷曲螺旋與ANGPTL3的N端結構域和ANGPTL4的氨基末端片段具有同源性，ANGPTL3和ANGPTL4參與禁食和再投喂狀態(tài)下的脂代謝，具有抑制脂肪酶的作用，兩者過表達導致高甘油三酯血癥，反之，二者缺失使甘油三酯水平下降[14]。Betatrophin通過激活ANGPTL3活性，即促進ANGPTL3的裂解，釋放出ANGPTL3的N端結構域，抑制脂蛋白脂肪酶，維持甘油三酯水平[2]。此外Tseng 等[15]也提出了發(fā)生在肝細胞內的由Betatrophin參與的自體吞噬理論。由此可見Betatrophin水平升高與高甘油三酯血癥有關，因此，抑制Betatrophin水平可能是降低血脂水平的潛在治療策略。但是近期Gomez-Ambrosi等人[9]研究發(fā)現Betatrophin在肥胖人群中明顯下降，并且在與肥胖相關的胰島素抵抗中進一步降低，Betatrophin水平與甘油三酯濃度呈負相關關系，與高密度脂蛋白水平正相關。作者認為Betatrophin水平會隨著血脂水平的升高而降低，可能是一種以降低脂蛋白水平為目的代償機制。

4 Betatrophin與冠心病的關系

近些年隨著我國居民生活方式和飲食結構的變化，冠心病發(fā)病率呈逐年上升并年輕化的趨勢，目前研究證實糖脂代謝紊亂在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。翟志紅醫(yī)師團隊[16]發(fā)現冠心病患者(n=186)血清Betatrophin水平較對照組(n=162)顯著升高，并將各類冠心病相關危險因素經回歸分析顯示，低密度脂蛋白、甘油三酯、HOMA-IR是冠心病患者血清Betatrophin水平升高的獨立相關因素。冠心病患者存在不同程度的胰島素抵抗及血脂異常。Betatrophin主要通過調解糖脂肪代謝參與冠心病的發(fā)展進程。Betatrophin可促進β細胞增殖，改善胰島素抵抗；同時Betatrophin又通過與ANGPTL3相互作用，抑制脂蛋白脂肪酶活性，調節(jié)甘油三酯水平，而甘油三酯又是心血管疾病的獨立危險因素之一。

此外，人們發(fā)現在調節(jié)脂代謝方面維生素D發(fā)揮著重要作用，維生素D可促進脂肪細胞脂蛋白脂肪酶的表達并增強脂蛋白脂肪酶活性，低水平的維生素D被發(fā)現與各種心血管危險因素有關，如高血壓、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病和中風[17]。FU等人[18]研究發(fā)現Betatrophin與維生素D水平呈負相關關系，并且證實Betatrophin與血脂及心血管危險因素的關系很大程度上取決于維生素D水平，在低水平維生素D患者中Betatrophin與血脂及心血管危險因素關系密切，而在高水平維生素D組上訴因素并無密切聯系。究其原因，作者認為由于Betatrophin抑制脂蛋白脂肪酶活性，而維生素D增強脂蛋白脂肪酶活性，二者相互作用共同維持血脂平衡，并且維生素D在肝臟中通過羥基化作用轉化成25-羥基維生素D(25-OH-VD),而Betatrophin主要在肝臟表達，可能在肝臟中兩種激素存在直接的相互下調作用。

5 Betatrophin與糖尿病視網膜病變(DR)的關系

糖尿病患者中約有70%出現全身小血管和微血管病變，其中糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy,以下簡稱DR)是糖尿病微血管病變中最嚴重并發(fā)癥之一。DR主要分為非增殖性糖尿病視網膜病變(Non-PDR)和增殖性糖尿病視網膜病變(PDR)兩個階段。非增殖性糖尿病視網膜病變(Non-PDR)視覺損害程度較輕，但當DR進展到一定程度，視網膜血管病變進一步進展，視網膜組織重度缺血缺氧，糖尿病患者的血清、房水及視網膜組織中以血管內皮生長因子(VEGF)為代表的細胞因子水平增加，它們激活血管內皮細胞，促進視網膜新血管的形成，最終導致增殖性糖尿病視網膜病變(PDR)發(fā)生，引起玻璃體積血、視網膜脫離等嚴重并發(fā)癥，造成不可逆的視覺損害，甚至失明。

最近有報道稱，糖尿病DR患者血清中Betatrophin的表達增加[19]，在玻璃體中也有表達[20]，提示Betatrophin可能參與了PDR的進展。ANGPTL蛋白家族成員的C端纖維蛋白樣結構域具有血管生成活性[21]，雖然Betatrophin是ANGPTL家族的成員之一，但它缺乏調控血管生成的C端纖維蛋白樣結構域因此，Betatrophin可能不能直接調控血管生成，而ANGPTL3的C端纖維蛋白樣結構域可以單獨且有效的刺激血管生成，Betatrophin通過促進ANGPTL3的裂解增強血管生成功能[22]。此外，糖化血紅蛋白(HbA1c)是DR的有效預測因子，血清膽固醇和甘油三酯水平升高可以用來預測DR的進展，Betatrophin也可能通過調節(jié)糖脂代謝參與DR的發(fā)病機制[20,22]。

Lu等人[20]研究發(fā)現，PDR患者血清和玻璃體Betatrophin與血管內皮生長因子(VEGF)呈顯著正相關，提示Betatrophin可能參與調節(jié)VEGF的表達。Dandapat等人[23]發(fā)現低濃度的氧化LDL-C可以促進毛細管形成，機制為通過激活凝集素樣氧化LDL受體1介導的NADPH-oxidase/MAPKs/NF-κB途徑來誘導VEGF的表達，因此LDL/MAPKs/NF-κB通路可能是潛在的Betatrophin與VEGF相互作用通路。

RPE細胞在PDR的形成中起著重要的作用。在糖尿病患者中，持續(xù)高血糖可激活RPE細胞增殖和遷移，同時，活化的RPE細胞釋放大量生長因子，激活血管內皮細胞，形成異常新生血管，最終導致PDR[24]。Dong等人[19]通過臨床試驗觀察和動物研究證實Betatrophin可以通過上調增殖激活因子cyclin A1、cyclin F和E2F2和下調增殖抑制因子cdkn1a和cdkn2a的表達促進體外RPE細胞增殖，故Betatrophin可通過調節(jié)RPE細胞參與PDR的進展。

綜上所述，Betatrophin作為一種主要在人類肝臟表達的新型分泌性蛋白，不僅與糖脂代謝關系密切，更參與了冠心病等大血管病變和以糖尿病視網膜病變?yōu)榇淼男⊙堋⑽⒀懿∽兊陌l(fā)生發(fā)展，因此需要我們進一步對Betatrophin更加深入了解，以期為上述疾病的預防、診斷及治療開辟一條新思路、新方法。