活血法在復發性流產患者妊娠期的應用

周菲菲

浙江省人民醫院 杭州 310014

復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續發生3次及3次以上的自然流產，屬中醫學“數墮胎”“滑胎”等范疇。雖然RSA的定義為連續3次或3次以上自然流產，但大多數專家認為連續發生2次流產即應重視并予評估，因為其再次流產的風險與3次者相近[1]。RSA原因非常復雜，包括遺傳因素、解剖因素、內分泌因素、血栓前狀態、免疫因素、感染因素等[2]138-139。研究發現，隨著流產次數的增加，胚胎染色體異常的發生率降低，RSA患者血栓前狀態和免疫因素比例升高，而存在免疫因素的患者往往合并血栓前狀態[3]。筆者擔任RSA專科門診工作，年門診量逾2萬，時有RSA妊娠期患者就診，通過對RSA典型病案進行記錄分析和收集整理，發現活血法在RSA妊娠期的應用尤為常見，且時有力挽狂瀾之功，現將具體應用經驗概述如下。

1 病因病機

妊娠期應用活血中藥較為少見，大劑量應用活血中藥更是罕見，然窺RSA病因病機，便知原委。《素問·痹癥》曰：“病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通。”RSA為屢孕屢墮，符合“久病必有瘀”“怪病必有瘀”的病理狀態，臨床上可將其分為腎虛血瘀、氣虛血瘀、氣滯血瘀三種類型。

祖國醫學認為“腎主生殖”“沖任之本在腎”“胞脈，胞絡者，系于腎”。腎精充足、腎氣旺盛則任脈通，太沖脈盛而能孕育；腎氣衰則沖任不固，胞胎失養。母體腎氣虧虛易致墮胎、小產，而屢孕屢墮，復損腎氣，導致腎精不固，胞脈失養。RSA乃久病機體受損，臟腑氣血虛弱，臟腑虛弱又以腎虛最為根本，腎虛氣血運行無力，則致瘀滯叢生，瘀滯成而怪病生。

氣為血帥，氣行則血行，若元氣虧虛，無力行血，則血行緩慢，停留而瘀。《醫林改錯·論抽風不是風》云：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”[4]臨床封閉抗體低下型RSA患者，常見右關脈虛大，平素乏力、便溏等氣虛表現。

《臨證指南醫案》載“女子以肝為先天”[5]，肝主疏泄而藏血，肝氣的疏泄對于氣機調暢具有關鍵作用。《婦人大全良方》言：“有喜怒不常，氣宇不舒，傷于心肝，觸動血脈，充任精虛，乃至胞門不固。”[6]《格致余論》道：“勞怒傷情，內火便動，亦能墮胎。 ”[7]《傅青主女科》也有“妊娠多怒墮胎”[8]54“婦人有懷抱素惡，不能生子者，人以為無心厭也，誰知是肝氣郁結乎”[8]36的記載。肝氣不舒是RSA的重要發病因素，而RSA又常常給患者帶來沉重的精神負擔，二者互為因果，互相作用，惡性循環。肝氣郁滯，氣行不暢，無法行血，則血停而瘀生矣。

2 中西結合，精準治療

2.1 靈活應用現代檢驗技術 血栓前狀態是指多種因素引起的止血、凝血、抗凝和纖溶系統功能失調或障礙的一種病理過程，可能導致子宮胎盤部位血流狀態改變，局部組織微血栓形成，造成胎盤纖維沉著、胎盤梗死灶，從而引起胚胎缺血缺氧，最終發生胚胎發育不良或流產。血栓前狀態包括遺傳性及獲得性2種，遺傳性血栓前狀態包括蛋白S缺陷癥、蛋白C缺陷癥、凝血因子Ⅴ基因突變、高同型半胱氨酸血癥及亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變等；獲得性血栓前狀態包括抗磷脂抗體綜合征、獲得性高同型半胱氨酸血癥等。臨床上針對血栓前狀態的治療，除了西醫療法低分子肝素聯合小劑量阿司匹林[2]274-275，中醫補腎活血法的應用也逐漸增多，如陸啟濱提出血栓前狀態RSA可從腎虛血瘀論治[9]；鄒純純等[10]、蔣櫻等[11]也認為子宮動脈血流阻力高應行補腎活血治療。而其他研究也證實，免疫調節紊亂也會導致自身免疫性疾病患者頻發免疫性血栓，影響胚胎血供，進而發生胎停[12]。

中醫臨證辨治時，往往容易忽略子宮動脈血流異常、遺傳性血栓前狀態、人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因相容性過高等問題。對于RSA患者，孕早期臨床多通過人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）水平的增長判斷胚胎發育情況，但對于抗核抗體陽性、HLA基因相容性過高等患者，HCG水平增長良好，但仍然可能發生胎停，這時如能結合現代檢驗技術，早期發現血栓前狀態或免疫性疾病，提前給予治療，就能夠使治療更精準化。

2.2 辨證論治，靈活化裁 中醫歷來有“預培其損”之法，該法尤適用于RSA，然臨床常有患者來診即處于妊娠狀態，為醫者應盡可能給予救助。即使孕前已給予“預培其損”治療，復雜RSA患者孕后仍可能出現胎停等情況，因此臨床上需高度重視。合并血栓前狀態或免疫性疾病的RSA患者，在臨床辨證分型的基礎上，常加當歸、丹參、川芎、赤芍、雞血藤、三七粉等活血藥。孕早期HCG增長緩慢時更可大劑量應用，可予當歸12～30g，丹參15～30g，川芎9～30g，赤芍9～15g，雞血藤15～30g，三七粉3～6g，常有“起死回生”之效。臨床治療時，如能結合患者病史和病情，靈活化裁，更能事半而功倍。

2.2.1 腎虛血瘀 對于胎動不安的治療，早在東漢張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈證病治》中就有論述：“婦人有漏下者，有半產后因續下血都不絕著，有妊娠下血著，假令妊娠腹中痛，為胞阻，膠艾湯主之。”臨床上對于RSA妊娠期腎虛血瘀型患者，常以膠艾湯合壽胎丸加減，其中膠艾湯養血活血、化瘀安胎。后世醫家恐當歸、川芎活血之礙，枉然不敢用，然血瘀患者，非活血不能解其急，其中阿膠珠可用至9～12g，艾葉3～6g，熟地12～15g，當歸9～30g，川芎6～15g，炒白芍9～15g。壽胎丸來自《醫學衷中參西錄》，由于其安胎作用，該方被后世沿用至今，臨床應用劑量，菟絲子15～30g，桑寄生12～15g，川斷12～15g，阿膠珠9～12g，其中阿膠珠為血肉有情之品，補血安胎，更以陳者為佳。現代藥理研究提示，壽胎丸能調節樹突狀細胞功能，誘導母胎免疫耐受，從而能夠治療RSA[13]；還能夠上調白介素-4、白介素-10水平，下調白介素-2、干擾素-γ水平，逆轉輔助性T淋巴細胞1/輔助性T淋巴細胞2細胞的比例失衡，維持正常妊娠[14]。二方合用，使瘀去絡通，沖任調達，則胎有所養，胎自安之。

2.2.2 氣虛血瘀 RSA氣虛血瘀者，臨床常用補中益氣湯合四物湯加減化裁，以達補氣活血、養血安胎之功。且常加大黃芪、人參劑量，常用黃芪15～30g，黨參15～30g，取其行氣行血之功。若HCG水平上升緩慢，又見右關脈虛大者，可予紅參3～5g每日服用，或野山參3g燉服一次，當歸用量可加至15～30g。RSA妊娠期患者時伴腰酸等腎虛癥狀，可在此基礎上加壽胎丸治之。

現代免疫藥理研究提示，補中益氣湯對人體具有雙向調節作用，對維持妊娠起重要作用的HLA和輔助性T細胞1/輔助性T細胞2細胞因子的平衡有著很好的調節作用，且具有增強免疫的功能[15]。Kuroiwa等[16]證實補中益氣湯能顯著改善干擾素-γ水平以及自然殺傷細胞活性。葛榮躍等[17]發現補中益氣湯對反復自然流產患者具有生殖免疫調節作用。

2.2.3 氣滯血瘀 對于RSA合并氣滯血瘀者，臨床常用逍遙丸法治療，氣滯血瘀多見于子宮動脈血流阻力高的患者，單純用當歸、丹參、川芎等活血藥常不足以擴張子宮動脈血流，而以逍遙丸疏肝解郁、活血理氣安胎，往往見效。

臨證時，對夾血熱而有出血癥狀者，可加生地、黃芩、丹皮等；便干則加苧麻根；中脘不適者，可予佛手、八月札、梅花之屬；腰酸腹痛者，加壽胎丸。臨時斟酌適宜，用之鮮有不效。

3 臨床案例

吳某某，女，33歲，因“難免流產4次，月經量少1+年”于2015年10月20日初診。現病史：難免流產4次，2008年孕40+天因難免流產行清宮術，2010年孕2+月再次因難免流產行清宮術，2012年孕40+天因難免流產再行清宮術，2014年10月孕5+月因突發胎停，行引產+清宮術。末次清宮術后月經量少，每個周期用衛生巾7～9片，平素略有乏力、腰酸，二便可，舌紅邊有朱點，苔薄白，唇色黯，脈略澀，尺脈沉。月經史：初潮年齡13歲，月經周期6～7d/30～37d，量中，末次月經日期（last menstrual period，LMP）10月16日，經行量少，用衛生巾7片。婚育史：1-0-5-1，人流1次，孩9歲體健，難免流產4次。完善相關檢查，男方染色體46XY，女方染色體46XX，血型A型；經前1周超聲提示子宮正常大，內膜單層0.25cm；促甲狀腺素1.61mU·L-1，弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、衣原體、支原體、淋球菌相關檢查正常；D-二聚體0.41mg·L-1，雙側子宮動脈血流缺如，抗β2糖蛋白1抗體免疫球蛋白G 41.1RU·mL-1（正常值：0～20RU·mL-1）； 封閉抗體CD3-BE：-1.8、CD4-BE：-2.0、CD8-BE：-0.1； 同型半胱氨酸9.9μmol·L-1；淋巴細胞亞群及活化正常；丈夫精液檢查正常。西醫診斷：RSA、抗磷脂綜合征、子宮動脈高阻狀態；中醫診斷：滑胎（腎虛血瘀型）。治則：補腎活血，化瘀安胎。處方：熟地15g，枸杞15g，當歸12g，川芎9g，菟絲子24g，覆盆子15g，黃芪15g，炒白術15g，黨參15g，炙甘草6g，丹參15g，雞血藤24g，虎杖15g。 共7劑，水煎服，每日1劑。

隨后在上方基礎上加減，臨近經中期加紫石英、仙靈脾、蓯蓉等，促“氤氳之候”；經前期則易虎杖為川牛膝，加赤芍、紅花等活血之品；經期則予桃花四物湯加減：當歸12g，川芎9g，赤芍9g，炒白芍9g，丹參15g，紅花6g，川牛膝15g，益母草30g。

調理6個月后，2016年4月12日復查抗β2糖蛋白1抗體29.8RU·mL-1。孕后予膠艾四物湯合壽胎丸加減，處方：熟地15g，當歸9g，炒白芍15g，丹參15g，阿膠珠12g（烊化），菟絲子30g，桑寄生15g，炒杜仲15g，川斷15g，黃芪15g，炒白術15g，炒黨參15g，陳皮6g，炙甘草6g，巴戟天15g，旱蓮草15g。同時予低分子肝素4 100U皮下注射，2次/d；阿司匹林口服，50mg/次，1次/d；地屈孕酮片口服，2片/次，2次/d。其后根據病情適當加減應用，HCG上升緩慢時，改當歸為15g，加雞血藤30g、川芎9g；轉氨酶升高，加綿茵陳30g、垂盆草15g、北五味9g等，后復查肝功能恢復至正常范圍；寐差時加合歡皮15g、夜交藤30g等。孕13周復查超聲提示：宮內孕，單活胎，胎兒頸部透明帶厚度2.0mm；右側子宮動脈血流阻力指數0.79，搏動指數2.11，收縮/舒張期速度比4.9，部分舒張期倒置；左側子宮動脈血流缺如。抗β2糖蛋白1抗體14.2RU·mL-1。 孕18周復查提示，子宮動脈血流及抗β2糖蛋白1抗體水平正常，予中藥補腎活血鞏固2周后停藥。孕32周復查提示，抗β2糖蛋白1抗體水平正常。孕38+周足月剖宮產一女嬰。產后2個月復診，復查磷脂抗體，再次出現陽性，未進一步干預。

按語：該案患者既往難免流產4次，屬于中醫“滑胎”范疇。患者屢孕屢墮，損傷腎氣，且檢查發現雙側子宮動脈血流缺如、抗β2糖蛋白1抗體升高，為典型RSA血栓前狀態，屬于中醫“腎虛血瘀”范疇，孕前予預培其損治療。方中熟地、當歸、川芎、菟絲子、覆盆子、枸杞為四物湯合五子衍宗丸意，去掉斂陰之白芍、五味子，祛濕之車前子，而取益腎補腎、養血填精之功；黃芪、炒白術、黨參、炙甘草健脾益氣，以助后天氣血生化之源，達后天滋補先天之效；丹參、雞血藤、虎杖養血活血調沖，全方共奏補腎益氣、養血調經之功。孕后則予膠艾四物湯合壽胎丸加減，方中熟地、當歸、杭白芍、丹參養血活血安胎；阿膠珠為血肉有情之品，補血安胎；菟絲子補腎益精、固攝安胎；桑寄生、川斷、炒杜仲補益肝腎、養血安胎；巴戟天溫陽，促進胞胎發育，旱蓮草清熱安胎，防巴戟天溫熱太過而有出血之礙；黨參、黃芪、炒白術、陳皮、炙甘草健脾益氣，以后天養先天，助安胎之力，全方共奏補腎益氣、養血活血安胎之功。孕后結合患者情況予低分子肝素、阿司匹林改善母胎界面局部血供。孕前調攝，孕后護航，故胎元得固。

4 結語

研究發現，胚胎著床后仍有31%患者發生自然流產[1]。RSA的復發風險隨著流產次數的增加而上升，曾有3次以上連續自然流產史的患者再次妊娠后胚胎丟失風險高達73%～84%[18]。血栓前狀態近年來越來越被重視，有報道RSA患者中抗磷脂抗體陽性比例為7%～42%[2]139，西醫多用阿司匹林及肝素治療，但常見肝功能損傷、出血等不良反應[19]。中醫辨證治療RSA有其特色，可顯著減少低分子肝素、阿司匹林用量，從而減輕不良反應。筆者認為，RSA妊娠期的病因病機主要為血瘀，可分為腎虛血瘀、氣虛血瘀和氣滯血瘀三種主要類型，并經過多年臨床積累，總結出補腎活血、化瘀安胎，健脾補氣、養血安胎，疏肝解郁、活血理氣安胎法在RSA妊娠期的應用經驗。除此以外，此類患者即使平穩度過孕早期，后期仍有胎兒宮內生長窘迫、胎兒發育遲緩、羊水過少，甚至胎死宮內等情況發生，臨床上應引起重視，孕中晚期仍需給予密切監測，必要時繼續加用中藥干預治療。此方法能顯著提高本病的臨床療效，值得進一步總結研究。