特發性膜性腎病的診斷及治療研究

左俊榮

（天津市津南醫院內科，天津 300350）

特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是原發性腎小球疾病常見的病理類型，其病因不明，發病機制復雜，患者預后有較大差異[1]。在對IMN 患者進行診斷時，主要以腎穿刺活檢組織病理為依據，但多種疾病也會表現為IMN 腎臟病理改變，加之繼發性膜性腎病病因尚未明確，IMN 臨床診斷難度較大，尤其缺乏敏感的無創傷性指標[2]。而在治療方面，臨床尚無確切的治療方法。因此，提高早期IMN 診斷率，并進行個體化治療，在確保病癥緩解的情況下，尋找不良反應輕的治療方案，是臨床迫切需要解決的問題。本文就特發性膜性腎病診斷、治療研究作一綜述，以期為臨床特發性膜性腎病診斷和治療提供一定參考依據。

1 IMN 診斷與鑒別診斷

研究指出[3]，膜性腎病患者腎小球濾過率功能減退，會發生大量蛋白流失，因此大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、水腫等癥狀和體征可作為膜性腎病的臨床診斷標準。但臨床膜性腎病確診仍需腎活檢穿刺組織病理檢查，光鏡下可觀察到皮側紅色蛋白樣物質沉積，并形成“釘突”[4]，其診斷過程需要注意去除引起膜性腎病的繼發性因素。劉莎莎等[5]采用血清蛋白半定量檢測IMN 患者抗體PLA2R 抗體的陽性率為71.34%。但李彬[6]研究中對45 例IMN患者血清蛋白半定量進行檢測，結果發現80%的患者抗PLA2R 抗體為陽性，20%的腎小球患者抗PLA2R 抗體為陰性。詹富國等[7]對血清蛋白半定量和腎活檢穿刺病理進行對照研究，結果顯示抗PLA2R 抗體診斷敏感度為90.17%，特異性為98.79%，假陰性率為9.34%，假陽性率為0，陽性預測值為100%，陰性預測值為94.10%。由此可見，抗PLA2R 抗體可作為IMN 鑒別和診斷的有效指標，不僅具有較高的敏感度，而且具有較高的特異性。因此，將抗PLA2R 抗體作為IMN 早期診斷指標具有重要價值。高燕等[8]研究中分析血清IgG4 檢測在特發性膜性腎病診斷中臨床意義，結果發現IMN 組血清IgG4 水平高于繼發性膜性腎病患者。雖然檢測血清IgG4 水平可診斷IMN，但不能夠反映IMN 腎臟病理輕重程度，且對其診斷敏感性、特異性缺乏有效證據，有待臨床進一步研究證實。

2 IMN 治療方法

2.1 對癥支持治療

2.1.1 控制蛋白尿、血壓、血脂 對于合并高血壓IMN患者，給予血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑類藥物治療，以降低血壓，且還可降低腎小球濾過壓，從而一定程度減少尿蛋白[9]。血壓正常IMN 患者，應用血管緊張素轉換酶抑制劑和受體拮抗劑類藥物，不會引起血壓下降，但會減少尿蛋白；而合并血脂的IMN 患者應用該藥物，則會增高其動脈粥樣硬化風險，進一步增加腎小球硬化[10]。故，合并高脂血癥IMN 患者應長期給予他汀類藥物等藥物，以控制因血脂升高造成的危險因素。

2.1.2 低脂低鹽低蛋白飲食 低脂低鹽低蛋白飲食可一定程度降低蛋白尿，延緩腎功能惡化，一定程度改善患者臨床癥狀。向代軍等[11]對20 例IMN 患者進行低脂低鹽低蛋白飲食控制干預，結果顯示患者腎功能指標有所改善，但不顯著。由此可見，低脂低鹽低蛋白飲食對IMN 具有一定治療效果，但效果相對不顯著，可作為臨床輔助手段進行推廣應用。

2.2 免疫抑制治療 免疫抑制主要用于單純具有腎病綜合征表現治療。目前，臨床多采用Ronco P 等[12]研究的治療條件對IMN 患者進行免疫抑制治療：①經過6 個月及其以上的降壓以及降尿蛋白的治療之后，24 h 內尿蛋白仍然大于4 g，且無下降趨勢；②確診半年到1 年期間，血清肌酐升高30%以上，腎小球濾過率大于25 ml/（min·1.73 m2）；③合并與腎病綜合征的重度類似致殘性或危及生命相關癥狀。研究顯示[13]，長期或短期隔日單純口服糖皮質激素治療IMN，臨床效果不理想，無論是臨床癥狀和保護腎功能方面均無明顯效果。蔡青等[14]采用靜脈注射甲基強的松龍作為基礎治療，后改為口服醋酸潑尼松片，8～12 周后進行減量治療，結果顯示激素組與對照組總緩解率無明顯差異，提示單純糖皮質激素治療效果不顯著。故，臨床明確提出不推薦單純糖皮質激素治療，多采用糖皮質激素聯合其他免疫抑制劑治療IMN。郭曉姣[15]研究中對糖皮質激素治療病情無緩解、頻繁復發IMN 患者給予聯合應用環磷酰胺治療，結果顯示患者臨床完全緩解率、腎存活率均顯著提高，且臨床不良反應少。Fervenza FC 等[16]應用甲潑尼龍聯合苯丁酸氮芥開展周期性治療IMN，具體方法為第1、3、5 個月靜滴甲潑尼龍（0.5～1.0 g），1 次/d，連續治療3 d，然后改為口服小劑量糖皮質激素0.4 mg/kg，1 次/d，連續治療27 d，第2、4、6 個月口服苯丁酸氮芥0.2 mg/kg，3 次/d，對照組患者僅給予對癥支持治療，結果顯示甲潑尼龍聯合苯丁酸氮芥序貫治療IMN 療效確切，患者蛋白尿水平顯著下降，且不良反應均為輕度惡心、嘔吐。由此提示，糖皮質激素聯合其他免疫抑制劑治療IMN，可提高治療療效，發揮一定的腎保護作用，促進臨床癥狀改善，且不良反應少，應用安全性高。

目前，臨床治療IMN 的常用鈣調磷酸酶抑制劑類藥物包括環孢素A 和他克莫司。李瑞蓮等[17]應用糖皮質激素聯合環孢素A 治療IMN 患者，結果顯示聯合治療的患者總緩解率為76.20%，高于低劑量糖皮質激素治療患者的22.35%（P＜0.05）。他克莫司屬于新型免疫抑制劑，近年來已應用于IMN 臨床治療中，并且取得了一定的治療療效。張健等[18]研究顯示，他克莫司治療總緩解為78.01%，高于糖皮質激素治療的27.34%（P＜0.05）；停藥3 個月后，隨訪發現他克莫司治療患者復發率為48.00%，高于糖皮質激素治療患者的21.45%（P＜0.05），提示與糖皮質激素比較，他克莫司治療IMN 具有良好的效果，但是復發率相對較高，臨床在應用他克莫司治療IMN時，應加強對停藥后危險因素控制，以降低復發率，但具體影響因素需要臨床進一步研究證實。此外，臨床也予以霉酚酸酯類藥物治療IMN，通過選擇性抑制T、B 淋巴細胞增殖，發揮免疫抑制作用。鄧薇等[19]應用霉酚酸酯類藥物治療IMN 進行研究，結果顯示霉酚酸酯類藥物可顯著降低蛋白尿、改善腎功能。元曉敏[20]比較霉酚酚酸酯聯合糖皮質激素與環磷酰胺聯合糖皮質激素治療急進性腎炎治療效果，結果顯示霉酚酸酯聯合糖皮質激素治療急進性腎炎效果確切，起效更快，安全性更高。但臨床關于霉酚酸酯類藥治療IMN 的研究較少，尤其缺少大樣本、多中心研究觀察，且已有研究結果缺少準確的論證。故，臨床不推薦初次治療IMN 患者采用單純霉酚酸酯類藥物治療。

2.3 非免疫抑制治療 利妥昔單抗通過抗體補體依賴和抗體依賴的細胞毒作用，清除B 淋巴細胞，具有良好的臨床應用安全性。鄒佩美等[21]研究發現，利妥昔單抗治療IMN 具有顯著的有效性和安全性，可有效緩解患者臨床癥狀。Fervenza FC 等[22]研究顯示，利妥昔單抗治療的臨床完全緩解率為60%，高于環孢素治療的52%，且不良反應發生率為17%，低于環孢素治療的31%。由此提示，利妥昔單抗具有顯著的應用效果，且不良反應少。徐軍等[23]采用利妥昔單抗輔助小劑量甲潑尼龍治療IMN，結果顯示聯合組治療6 個月后總有效率為86.11%，不良反應總發生率為19.44%，且可提高患者血清白蛋白水平，減少24 h 尿蛋白定量。但關于利妥昔單抗治療IMN 的研究大多隨訪時間較短，樣本數量較小，不排除遠期復發的可能。故，利妥昔單抗治療IMN 的遠期效果和復發率仍然需要臨床進一步研究和觀察。此外，研究指出[24]，促腎上腺皮質激素可降低IMN 患者白蛋白排泄，改善腎小球濾過率。目前，臨床關于促腎上腺皮質激素臨床應用較少，且IMN 臨床實踐指南不建議其用于IMN 初次治療。故，促腎上腺皮質激素治療IMN 需要進一步臨床試驗研究。

2.4 中醫治療 從中醫學辨證角度分析[25]，IMN 主要是由于氣滯血瘀、脾腎失調所致，臨床應給予活血通絡、健脾益腎、益氣化濕方治療，以獲得良好的療效。劉朝業等[26]在常規治療基礎上聯合金匱腎氣丸合桃紅四物湯加減治療IMN，結果顯示聯合治療的總有效率為83.3%，可降低患者尿蛋白水平，改善腎功能指標。由此可見，中醫治療IMN 可促進患者病情進展控制，發揮一定的腎功能保護作用，且中藥治療臨床不良反應少，具有良好的治療耐受性。同時有研究表明[27]，單用對癥支持治療聯合參芪地黃湯治療IMN 24 h 尿蛋白定量小于4.0 g，臨床緩解率為77.16%，不良反應僅為9.12%，且均為輕度惡心和嘔吐，整體具有理想的臨床應用效果，但是對臨床遠期復發率無明顯影響。因此，中醫治療IMN 具有一定效果，且不良反應少，而對遠期復發率的影響還需要臨床進一步研究證實。

3 總結

IMN 診斷標準仍是腎穿刺活檢組織病理檢查，但該方法存在穿刺風險和禁忌，臨床應用具有一定的局限性。臨床可通過檢測IMN 患者體內抗體PLA2R 進行鑒別診斷，尤其對于腎穿刺失敗、身體狀況較差老年患者以及合并威脅生命安全并發癥患者，其可提高早期IMN 診斷準確率，為臨床合理治療提供依據，進一步改善患者預后效果。由于臨床患者個體差異較大，不同治療方法可能產生不同療效、不良反應。因此，臨床需按照免疫抑制劑治療在確保病情緩解的前提下，選擇不良反應輕的藥物，并結合個體差異采用個體化治療方案，如兩種藥物或多種藥物聯合治療，以獲得更佳的治療效果。