非小細胞肺癌免疫治療的研究

王 超

（天津中醫藥大學第一附屬醫院檢驗科，天津 300193）

非小細胞肺癌（non small cell lung carcinoma）是肺癌常見的組織類型，約占肺癌總數的85%[1]。據調查[2]，非小細胞肺癌的發病率和死亡率占惡性腫瘤首位。傳統治療效果較不理想，且不良反應大，嚴重影響患者生命質量。免疫治療是一種新型治療方式，是通過對人體免疫的激活而使其抗腫瘤的作用加強，進而實現抗腫瘤治療的目的。目前，已有免疫治療方法的臨床抗腫瘤效果存在差異，如何科學、合理選擇有待臨床進一步探索研究。本文就免疫系統與肺癌關系、腫瘤疫苗以及免疫檢查點抑制劑臨床進展作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 免疫系統與肺癌關系

機體免疫系統與腫瘤存在復雜的相互作用關系，不僅可促進腫瘤生長，且具有腫瘤抑制作用，其具體作用取決于腫瘤組織的位置、腫瘤免疫滲透的細胞類型和其分泌的細胞因子。研究指出[3]，組織內的免疫細胞性質可影響腫瘤進展、預后。人體免疫系統可通過識別腫瘤特異性抗原及相關抗原，產生T 細胞免疫應答，從而清除腫瘤細胞。抗原呈遞細胞可加工腫瘤抗原，并聯合主要組織相容性復合體（MHC）進行表達，不同免疫效應細胞被激活，則會啟動相應的免疫過程，導致腫瘤細胞凋亡，進而產生有效的免疫監測，最終避免腫瘤發生[4]。如果機體的突變細胞逃脫機體免疫系統的監視和清除，就會在機體內進行分裂增殖，進一步形成腫瘤細胞。目前，關于肺癌患者免疫功能抑制的研究較多，其作用機制尚存在爭議，常見的可能機制有：①誘導腫瘤產生免疫抑制細胞，如CD4+、CD8+調節T 細胞和髓系來源抑制細胞；②腫瘤誘導產生的免疫抑制細胞因子，如腫瘤壞死因子-β、白細胞介素-10 等；③機體神經內分泌激素含量和精神應激的異常變化。而腫瘤免疫耐受的原因較為繁復，可能是由于腫瘤細胞缺乏一種或多種有效刺激活化機體免疫系統所必需的成分，從而導致其免疫原性低下。已有腫瘤免疫耐受原因包括腫瘤抗原隔離或封閉、共刺激因子、腫瘤細胞的免疫原性較弱、腫瘤細胞營造的局部免疫豁免。總之，肺癌患者免疫功能抑制機制尚未完全明確，為了實現腫瘤免疫治療的目的需臨床進一步深入研究。

2 腫瘤疫苗

2.1 抗原相關性疫苗

2.1.1 黑色素瘤相關抗原A3黑色素瘤相關抗原A3屬于真正的腫瘤特異性抗原，除過胎盤組織和睪丸的表達，基本上是惡性中的特異性表達。研究表明[5]，非小細胞肺癌患者中34%～50%患者表達黑色素瘤相關抗原A3。為進一步評估黑色素瘤相關抗原A3蛋白疫苗免疫治療的有效性和安全性，臨床已經進行了大量的研究。Lu YC 等[6]研究顯示，給予基因工程表達以黑色素瘤相關抗原A3為靶點的MHC Ⅱ類限制性抗腫瘤TCR 自體CD4+T 細胞具有安全性和有效性。總之，黑色素瘤相關抗原A3疫苗具有良好的應用有效性和安全性，且臨床患者耐受良好。

2.1.2 表皮生長因子疫苗 表皮生長因子疫苗主要是通過EGFR 信號通路治療非小細胞肺癌，針對該信號通路的EGF 疫苗，可以誘導體內產生抗EGF 的抗體，從而發揮抗腫瘤效果。EGF 疫苗是由重組人EGF、蛋白載體和免疫佐劑組成。周立新等[7]納入Ⅲ期非小細胞肺癌患者124 例，隨機分為常規化療組和聯合組（化療聯合EGF 疫苗），結果顯示聯合組治療完成率、完全以及部分緩解率均高于常規組。鄒游[8]研究顯示，EGF 作用后腫瘤細胞S+G2/M 期比例增多，Ki67 表達增高，促進更多細胞進入細胞周期增殖；EGF 作用后CD133+細胞比例增加，且其中進入增殖期的細胞比例也增加，提示EGF 能促使結腸癌細胞進入細胞周期并發生增殖，其中包括對CD133+的結腸癌細胞，且其能夠增強化療藥物的對腫瘤的治療效果，其機制可能是使CSCs 進入細胞周期發生增殖，從而增加其對化療藥物的敏感性。雖然EGF 疫苗已進入臨床試驗，但其有效性及安全性尚存在爭議，有待進一步研究證實。

2.1.3 L-BLP25Antonia S 等[9]研究顯示，與健康人群比較，非小細胞肺癌患者粘蛋白1（MUC1）為過表達狀態，可能參與腫瘤細胞的生長和存活。故臨床可將MUC1 作為非小細胞肺癌治療的潛在靶點。LBLP25是脂質體包被MUC1 核心的人工合成疫苗，是當前被認為最具有應用前景的腫瘤疫苗。Butts C等[10]研究顯示，對于Ⅲ期非小細胞肺癌患者，放化療后給予L-BLP25與安慰劑的總生存率無差異，而LBLP25對最初同時接受放化療的患者有一定作用。Antonia SJ 等[11]Ⅲ期臨床研究中納入410 例無法手術治療的非小細胞肺癌患者，結果顯示人工合成疫苗聯合化療患者生存期為29.10 個月，長于安慰劑治療患者的20.10 個月。Gunturi A 等[12]研究選取Ⅲ期無法手術切除治療的非小細胞肺癌患者為研究對象，結果顯示單純放化療患者生存期無明顯改善，聯合組患者生存期顯著延長。提示L-BLP25疫苗臨床試驗結果存在差異，雖然已經進入Ⅲ期臨床試驗，但最終免疫療效存在差異。

2.2 細胞性疫苗

2.2.1 腫瘤細胞性疫苗 腫瘤細胞性疫苗是從腫瘤患者提取的腫瘤細胞，通過特殊處理后消除致瘤性而保留其免疫原性，然后作為疫苗會輸給患者，成為自體疫苗。而將疫苗輸給同一類型腫瘤的另一患者稱為異體疫苗。該疫苗通過誘導刺激患者產生針對腫瘤細胞的特異性細胞免疫反應，以實現殺傷腫瘤細胞的目的[13]。GVAX 疫苗是提取腫瘤患者腫瘤細胞，并通過基因修飾，可分泌粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的種類細胞性疫苗，目前已經進入試驗階段。Brahmer J 等[14]納入90 例晚期非小細胞肺癌患者，其中64 例成功接種細胞疫苗，并完成試驗，結果顯示患者腫瘤未發生明顯縮小或停滯，治療效果不顯著。因此，目前腫瘤細胞疫苗臨床試驗效果不明顯，仍需要進一步試驗研究及改善。

2.2.2 樹突狀細胞疫苗 樹突狀細胞是最強功能的抗原遞呈細胞，具有刺激T 細胞增殖的能力，是機體免疫應答的是始動者。抗原呈遞在誘導腫瘤免疫應答中發揮重要作用，通過負載腫瘤抗原的樹突細胞進行惡性腫瘤的免疫治療，是一種抗腫瘤主動免疫治療研究新方向。張曼等[15]研究顯示，與單純手術比較，手術治療后進行DC 細胞疫苗治療可顯著降低復發率。鄧旭等[16]Ⅱ期臨床試驗中對比單純化療治療與DC 細胞疫苗效果，結果顯示DC 細胞疫苗復發率降低，但臨床不良反應較多，治療耐受性不佳。CD 免疫治療具有一定的促進效果，但具體機制尚未完全明確，臨床可將其作為手術治療后輔助方法，以預防和控制腫瘤復發，改善遠期預后。

3 免疫檢查點抑制劑

3.1 抗CTLA4 抗體藥物 細胞毒T 淋巴細胞抗原4（CTLA4）可與CD80 和CD62 分子蛋白結合，降低T細胞活性，阻礙T 細胞活化，抑制腫瘤免疫作用。Hellmann MD 等[17]研究中選取晚期黑色素瘤患者為研究對象，結果顯示與單獨順鉑比較，伊匹單抗聯合紫杉醇治療可延長患者生存期。但是CTLA4 抑制劑主要是通過過度刺激T 細胞，容易導致自身免疫紊亂和毒性副反應發生[18]。同時有研究指出[19]，以晚期非小細胞肺癌患者為觀察對象，結果表明伊匹木單抗聯合鉑類治療可提高患者無進展生存期，且患者表現出不同程度的惡心、食欲減退。因此，CTLA4 抑制劑在臨床的應用面臨巨大挑戰，主要體現在如何平衡自身免疫與腫瘤免疫。

3.2 程序性細胞死亡受體1（PD-1）抗體和抗程序性細胞死亡受體配體1（PD-L1）抗體類藥物

3.2.1 抗PD-1 抗體 繼CTLA4 后，PD-1 和PD-L1逐漸被研發。PD-1 抑制劑nivolumab 是全人源化IgG4 抗PD-1 抗體，可抑制PD-1 與PD-L1 的結合，阻斷PD-1 與其配體的相互作用，使T 細胞恢復抗腫瘤免疫應答[20]。彭小星[21]雙盲隨機對照研究中隨機分為多西他賽（75 mg/m2，d1）聯合序貫順鉑（75mg/m2，d1－4）和同步放化療聯合nivolumab 免疫治療，結果顯示隨訪1 年，同步化療聯合組患者緩解率高于化療組，且臨床不良反應發生率較低，提示nivolumab 治療可提高非小細胞肺癌患者存活率，短期臨床不良反應較少，但長久應用是否會產生嚴重不良反應有待臨床進一步研究。Pembrolizumab 與nivolumab 相同，均屬于PD-L1，其也是一種拮抗PD-1 的人源IgG4 抗體，可以阻斷PD-1 與PD-L1和PD-L2 的結合。霍飛等[22]對520 例非小細胞肺癌患者采用Pembrolizumab 進行治療，結果顯示患者無進展生存期為6.80 個月，50.04%的患者可檢測到PD-L1 的表達，臨床不良反應發生率為32.10%，且主要為可耐受的疲勞、食欲減退、皮膚瘙癢。由此提示，Pembrolizumab 具有有效的抗腫瘤作用，且不良反應輕微，均可耐受。

3.2.2 抗PD-L1 抗體 MPDL3280A 是一種拮抗PDL1 人源IgG4 抗體，可拮抗表達PD-L1 的免疫細胞和腫瘤細胞，進一步抑制PD-L1 與PD-1 的結合。Gettinger SN 等[23]研究顯示，MPDL3280A 組患者PD-L1 表達增加，患者無進展生存期高于多西他賽，不良反應發生率低于多西他賽。由此可見，MPDL3280A 治療非小細胞肺癌可改善患者生存期，且具有良好的耐受性。MEDI4736 同樣也屬于抗PD-L1 抗體，Ferrara R 等[24]研究中采用抗CTLA4 抗體聯合MEDI4736 治療非小細胞肺癌，結果顯示以20 mg/kg 劑量MEDI4736 聯合抗CTLA4 抗體治療非小細胞肺癌的臨床不良反應小，但抗腫瘤作用不顯著。目前，臨床試驗處于Ⅲ期，具體的抗腫瘤效果需要臨床進一步試驗。

4 總結

機體免疫系統與腫瘤的發生與發展相互影響，免疫治療是改變免疫抑制平衡，激活患者自身免疫系統，以殺滅癌細胞。目前，對于非小細胞肺癌的免疫治療臨床試驗得到了突破性進展，主要表現在治療非小細胞肺癌患者的疾病控制率提高，機體免疫能力增強，毒副作用減少，提高總體治療效果等方面。但是免疫系統是一個復雜且完整的免疫通路，而非單個突變或抗原。今后將致力于尋找可以預測療效的分子標志物，且免疫治療最佳時機、如何篩選可能受益的靶向人群以及有效性和安全性等都是需要進一步探索的問題。