心外膜脂肪組織容積測量在2 型糖尿病繼發性肌少癥中的作用

李燁銘，成官迅

（北京大學深圳醫院醫學影像科，廣東 深圳 518000）

多項研究表明[1，2]，心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）與2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）相關心血管疾病（冠心病、房顫、心肌梗死等）的發生、發展密切相關。隨著老齡化社會的到來，糖尿病所帶來的并發癥也日益受到重視。肌少癥就是糖尿病所導致的并發癥之一，是一種涉及肌肉力量和軀體功能下降的綜合征，社區發生率高達5.5%～25.7%[3]。此外，肌少癥不僅與糖尿病息息相關，而且是心血管疾病患者長期預后的重要預測因子[4，5]，早期預測及評估T2DM 繼發性肌少癥對指導臨床治療和改善患者預后具有重要意義。本文就EAT 解剖、生理機制、定量評估及肌少癥診斷、相關機制、臨床干預等多層面作一綜述。

1 EAT 定義及相關機制

1.1 EAT 解剖 EAT 是源于內臟中胚層的棕色脂肪組織，分布于心肌表層（心肌與心包臟層之間），常見于房室溝、室間溝及右心室，由冠狀動脈分支進行供血[6]。脂肪組織現被公認為是許多生物活性分子的重要來源，這些活性分子能深刻影響能量代謝、免疫及炎癥反應，對包括心血管系統在內的系統水平產生深遠的影響[7]。

1.2 EAT 生理及病理 生理學正常狀態下的心外膜脂肪細胞可分泌脂聯素來保護心肌細胞免受肥厚性刺激，并進一步減輕冠狀動脈和心肌的炎癥和纖維化，從而降低臨床不良事件的發生[8]。EAT 作為心肌的能量來源，提供機械性保護及產生抗炎脂肪因子[9]，對心臟起到保護作用。然而，糖尿病患者EAT 生物學特性發生改變，脂聯素釋放減少，脂肪儲存合成一系列促炎脂肪因子[白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）和瘦素]，促進巨噬細胞浸潤，破壞微血管系統，激活促纖維化途徑[10，11]。除此之外，糖尿病自身機制造成的慢性低水平性炎癥也能促進心外膜脂肪累積。最終，心外膜脂肪的旁分泌功能從機體能量來源轉變為導致心肌功能障礙、炎癥和纖維化發生的原因。

1.3 EAT 定量評估方法 隨著非侵入性成像技術的不斷發展和應用，EAT 可以通過計算機斷層掃描（CT）、心臟磁共振（CMR）成像以及超聲心動圖（UCG）以一種無創性量化的方式獲得最精準的數值。非侵入性成像的使用和普及，使得研究人員可以在掃描中利用EAT 同時評估多種指征，為指導臨床提供更多的幫助。CT 是定量評價EAT 的首選方法，首先，CT 具有很高的密度分辨率，能夠準確識別心肌表層的低密度EAT；其次，基于CT 閾值的半自動化方法獲取EAT 容積和厚度值操作簡單方便，且具有很高的可重復性；最后，CT 定量評價EAT 具有容積量化的優勢，有利于數據采集和比較。

1.4 EAT 評價心血管疾病 EATV 對冠心病、房顫、心肌梗死及射血分數正常心力衰竭（HFpEF）等疾病的發生、發展及預后密切相關。Patel VB 等[7]研究探討了EAT 作為代謝換能器在心衰和冠狀動脈疾病中的作用，Christensen RH 等[12]研究證實了EAT 可以預測T2DM 患者發生心血管疾病和死亡率。Packer M[13]研究表明，EAT 增加和心臟纖維化是肥胖和糖尿病患者房顫術后復發的重要決定因素。Massalha S 等[14]研究也顯示，EAT 與SARS-CoV-2相關心臟損傷的嚴重程度有直接聯系，證實了EAT在心血管疾病評估、治療及預后等方面的臨床價值。

1.5 EAT 評價基于其他基礎疾病的心血管疾病EAT 對于伴有慢性消耗性疾病，如糖尿病、自身免疫性疾病、代謝性疾病、腎臟相關疾病等的患者可能患心血管疾病（CVD）的風險起指導作用[15-18]。Liu B等[19]研究發現，EAT 增加可導致非酒精性脂肪肝患者肝臟脂肪變性、纖維化和心血管疾病的嚴重程度加劇。關于肌肉萎縮與EAT 間的關系，Lai S 等[20]在慢性腎臟疾病治療的研究中證實了肌少癥與EAT存在相關性，提示EAT 可以作為防治基于其他基礎疾病的心血管疾病的新靶點。

1.6 EAT 評價藥物療效 目前已有多個研究利用EAT 對降糖藥物進行療效評估。相關研究表明[21，22]，二甲雙胍單藥治療或聯用達格列嗪可顯著且迅速地降低EAT 厚度。Lima-Martínez MM 等[23]研究表明，對于二甲雙胍控制效果不佳的超重或肥胖型T2DM患者，西格列汀可顯著降低EAT 含量，且EAT 是能夠依靠藥物調節脂肪的可變危險因素。另有研究表明[24]，高劑量他汀類藥物可以減少EAT 含量，且能夠進一步降低其促炎特性。總之，T2DM 作為一種多基因復雜性代謝疾病，利用EAT 作為評估其治療藥物療效的手段，有著可重復性高的特點，值得臨床推廣。

2 肌肉減少癥定義及相關機制

2.1 肌少癥概述 亞洲肌少癥工作組（Asian working group for sarcopenia，AWGS）2019 年肌少癥定義為與年齡相關的肌肉質量減少，同時還要存在肌肉力量和（或）軀體功能下降[3]。肌少癥常見于癌癥惡病質、慢性消耗性疾病等，多伴發功能減退、衰弱和死亡等臨床不良事件。根據病因分類可分為原發性和繼發性肌少癥。繼發性肌少癥（secondary sarcopenia）相較于原發性肌少癥，為可不伴肌肉功能改變的骨骼肌質量減少綜合癥[25]，是T2DM 一個嚴重且容易被忽視的并發癥，可對患者生活質量、發病率和死亡率產生極大影響[26]。

2.2 T2DM 繼發性肌少癥相關機制

2.2.1 胰島素抵抗（insulin resistance，IR）IR 不僅是T2DM 主要發病機制，也是影響肌肉萎縮最重要的因素之一，二者存在相互作用關系。胰島素可刺激蛋白質合成，反之，IR 通過促進肌肉蛋白質合成代謝減少及蛋白質分解增加，使肌肉蛋白平衡失調[27]，最終導致肌肉力量和功能受損，對各種合成代謝的刺激反應遲鈍，包括胰島素、生長因子、氨基酸等。

2.2.2 炎癥反應 慢性低水平性全身炎癥現被廣泛認為是T2DM 特征之一，且炎癥所產生的多種反應標志物如IL-6、CRP 和TNF-α 均與肌少癥的發生呈正相關[28-31]，通過改變胰島素信號通路中的一些關鍵步驟調節胰島素敏感性，從而出現胰島素抵抗，是抑制肌生長、加速肌肉蛋白降解的重要介質。Bach E等[32]研究提出，TNF-α 可增加胰島素敏感性，直接導致凈蛋白分解增加以及增加IL-6 的釋放。Carey AL等[33]研究提出，IL-6 通過AMP 激活的蛋白激酶增強胰島素刺激葡萄糖支配、體外葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，提示炎癥反應在T2DM 繼發性肌少癥中發揮主要作用。

2.2.3 激素調節 多項研究表明肌肉可以產生多種肌素以調節肌肉質量，如肌生成抑制素和鳶尾素。肌生成抑制素被認為可以抑制肌肉細胞的生長和分化，鳶尾素可以刺激肌肉質量的增加。其他激素，如胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、生長激素、睪酮和雌激素等，也可以調節肌肉的合成代謝和分解代謝[34]。此外，睪酮和雌激素受年齡因素影響，因此，肌肉質量和功能也隨年齡增長而自然減弱。

2.2.4 微血管和大血管并發癥 持續高血糖會使得晚期糖基化終末產物（AGEs）增加，這些終末產物在肌肉和軟骨中積聚，可致微血管和大血管病變，這些特征會干擾正常的細胞功能以致細胞死亡，從而發生肌肉僵硬和功能下降[35]。此外，微血管和大血管病變可導致肌肉血流灌注不足，刺激肌肉蛋白質合成功能降低，從而發生肌力下降。同時，肌少癥患者的肌肉質量和功能低下會導致葡萄糖處理不良、代謝率和體力活動下降，這些因素均可使患肌少癥老年患者患有T2DM 的風險增加[36]。

3 肌少癥診斷標準

AWGS2019 年肌少癥診斷標準[3]：①四肢骨骼肌含量（appendicular skeletal muscle index，ASMI）：利用雙能X 射線（DXA）評估，截點是男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2，或應用生物電阻抗（BIA）技術評估，截點是男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2；②肌肉力量：利用彈簧式測功器或液壓式測功器測試握力，男性＜28 kg，女性＜18 kg 為診斷界值；③軀體功能：6 m步行速度＜1.0 m/s、5 次起坐時間≥12 s 或簡易體能測量表（SPPB）≤9 可診斷肌少癥[3]。已有研究證實基于第3 腰椎（L3）椎體水平腰肌脂肪組織的CT 測量值可作為診斷肌少癥的替代方法，具有簡易、可行和臨床實用性等特點，尤其是在癌癥惡病質相關肌少癥應用中。

4 肌少癥骨骼肌質量測量方法

目前對于肌少癥骨骼肌質量的測量方法包括影像學檢查、BIA、臨床評估等，其中影像學檢查主要包括DXA、CT、MRI，但其均存在相關局限性，包括得出結果的可變性、臨界值的不一致性以及骨骼肌質量與不良結果之間的關聯性較弱等問題。已有相關研究證明[37]，在L3水平單個層面測量腰肌橫截面積脂肪組織含量是評估成年人全身骨骼肌和脂肪組織體積的最佳參考點。通過計算機斷層掃描L3椎體水平腰肌橫截面積（包括腰肌、豎棘肌、腰方肌、腹橫肌、內外斜肌和腹直肌），并計算SMI，SMI 為L3椎體水平處橫截面肌肉面積（cm2）除以身高的平方（m2），即可得到L3椎體水平SMI（cm2/m2）。截點參考以往研究，男性L3椎體水平SMI＜52.4 cm2/m2，女性L3椎體水平SMI＜38.5 cm2/m2可診斷為肌少癥。

5 肌少癥干預及治療

AWGS2019 年最新版中提出了“肌少癥可能（possible sarcopenia）”這個概念[3]，支持早期篩查危險人群，推薦對發現“肌少癥可能”的患者進行生活方式干預和相關健康教育，同時積極治療原發疾病以及潛在臨床疾病。無論有無特定臨床條件以及最終診斷結果如何，都應將生活方式干預貫徹到底，以防止肌少癥的發展或惡化[3]。現臨床上對于肌肉疾病的干預措施及治療仍存在很大空缺，仍以加強營養和運動干預作為主要治療手段[38]。

5.1 生活方式干預 對于患肌少癥的T2DM 患者來說，生活方式，特別是適度運動和營養補充，是治療和干預的主流選擇。飲食方面需增加蛋白質和纖維素攝入，避免純素食。運動方面需采取適當抗阻抗訓練以提高肌肉強度[39]。不僅如此，相關研究提出適度的體育鍛煉可有效減少EAT 并降低心血管疾病的發生風險。

5.2 藥物治療 有研究表明[40]，維生素D 和富含亮氨酸的乳清蛋白口服營養補充品可通過及時刺激肌肉蛋白合成以及合成代謝環境，改善肌少癥老年患者的肌肉質量和下肢功能。同時，補充蛋白質加運動療法也可顯著促進有肌少癥風險老年患者的肌肉質量。此外，補充Omega-3 脂肪酸（FA）可引起高氨基酸血癥和高胰島素血癥誘導的肌肉蛋白合成速率增加，減輕炎癥和年齡相關性肌肉減少，可預防全身性胰島素抵抗，改善血脂。

6 總結

肌少癥將是未來日益增多的糖尿病患者亟需解決的問題。EAT 和T2DM 繼發性肌少癥的關系十分密切，兩者的病理生理機制存在交叉現象，但目前仍缺乏更多的證據支持以上結論。影像學評估EAT 作為一種簡易、實用、可重復性高的檢查手段，可為臨床提供更為實際、準確的診斷依據，對T2DM 繼發性肌少癥患者有著重要的臨床意義。EAT 和T2DM 繼發性肌少癥間具體的調控機制值得進一步臨床研究。